Le Japon remet en question les données ayant fondé l’autorisation de Tavneos, alors que des décès liés au foie entraînent un réexamen du médicament

Le Japon envisage des mesures concernant les données des essais et les atteintes hépatiques

Le ministère japonais de la Santé a déclaré le 21 octobre 2026 que les documents soumis par Kissei Pharmaceutical Co. pour obtenir l’autorisation du Tavneos, un médicament contre la vascularite, pourraient présenter des problèmes de fiabilité. Cette annonce ajoute des interrogations sur les données des essais cliniques à une enquête déjà en cours sur des atteintes hépatiques mortelles.

Le ministère a renouvelé sa demande aux établissements de santé de ne pas commencer à traiter de nouveaux patients par Tavneos. Il prévoit de décider d’ici la fin de 2026 s’il prendra des mesures administratives, pouvant aller jusqu’au retrait de l’autorisation du médicament.

L’Agence japonaise des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux a constaté que les évaluations de cas issus des essais cliniques avaient été refaites selon des méthodes inappropriées. Ces évaluations permettent de déterminer si l’état des patients s’est amélioré au cours d’un essai et si un médicament a satisfait aux critères servant à juger de son efficacité.

Le Tavneos, également appelé avacopan, est commercialisé au Japon depuis juin 2022. Sa notice mentionne déjà les troubles hépatiques parmi les effets indésirables graves. En mai, Kissei a signalé que 20 personnes ayant pris le médicament étaient décédées après avoir présenté des troubles hépatiques, même si l’on a ensuite établi qu’un de ces décès avait une autre cause.

L’examen mené au Japon rassemble deux questions qui ont des conséquences immédiates pour les patients : la fiabilité des données à l’appui de l’autorisation et le risque d’atteintes hépatiques graves pendant le traitement. Des préoccupations similaires ont entraîné un examen réglementaire aux États-Unis et en Europe.

Les conclusions du Japon sur les données ayant fondé l’autorisation

La conclusion de l’agence japonaise porte sur la manière dont les cas des essais ont été évalués, notamment sur le recours à des méthodes inappropriées pour les réexaminer. Les résultats d’un essai clinique reposent sur l’application de règles cohérentes pour déterminer si un traitement a fonctionné. Le réexamen des cas peut modifier les résultats dont les autorités se servent pour mettre en balance les bénéfices et les risques d’un médicament.

Le ministère n’a pas annoncé sa décision administrative définitive. Il a fixé l’échéance à la fin de l’année, tandis que sa demande de ne pas commencer à traiter de nouveaux patients reste en vigueur.

Kissei a déclaré transmettre les informations nécessaires à l’Agence japonaise des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux et poursuivre ses discussions avec le ministère de la Santé. Le 15 mai, l’entreprise a commencé à demander aux professionnels de santé de s’abstenir de prescrire le Tavneos à de nouveaux patients.

Pour les personnes qui prennent déjà le médicament, Kissei a demandé aux professionnels de santé d’expliquer les risques hépatiques et de décider si le traitement doit être poursuivi. Pour les patients déjà traités, la mesure pratique à prendre sans attendre est donc de faire le point avec le médecin qui les suit.

L’évolution des chiffres japonais sur la sécurité du médicament

On estime que 8 503 patients au Japon avaient reçu du Tavneos au 27 avril. Au moment de l’annonce de mai, Kissei avait signalé 22 cas de syndrome de disparition des voies biliaires, une affection grave caractérisée par des lésions des petits canaux qui évacuent la bile du foie.

Treize des 20 décès signalés initialement étaient associés à cette affection. Le syndrome s’est déclaré dans les trois mois suivant le début du traitement chez 20 des 22 patients concernés, ce qui situe une grande partie des atteintes rapportées au début du traitement.

Le 1er mai, Kissei a ajouté le syndrome de disparition des voies biliaires à la liste des effets indésirables graves dans la notice du médicament. La découverte ultérieure qu’un des 20 décès avait une autre cause modifie le bilan initial ; l’entreprise avait également indiqué qu’un lien de causalité avec le Tavneos ne pouvait être établi dans certains cas.

Dans sa déclaration du 15 mai, Amgen, qui détient les droits du médicament aux États-Unis, a décrit les signalements japonais comme portant sur 20 cas mortels d’atteinte hépatique grave parmi plus de 8 500 patients traités. L’entreprise a indiqué que, pour certains des cas inclus, le lien de causalité avec le médicament était incertain.

Dans cette déclaration, Amgen a également évoqué la situation aux États-Unis :

Aucun décès connu aux États-Unis n’a été associé à une atteinte hépatique grave, notamment au syndrome de disparition des voies biliaires (VBDS), parmi les plus de 8 000 patients traités par TAVNEOS aux États-Unis.

Cette déclaration présente la position de l’entreprise en mai. L’annonce d’octobre du ministère japonais fait état de la reclassification ultérieure d’un décès et de ses préoccupations concernant les documents soumis pour l’autorisation.

Les conclusions de la FDA sur les atteintes hépatiques

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a détaillé ses conclusions en matière de sécurité dans sa communication sur la sécurité du 31 mars. À partir de cas enregistrés jusqu’au 9 octobre 2024, l’agence a recensé 76 cas d’atteinte hépatique médicamenteuse pour lesquels des éléments raisonnables étayaient un lien de causalité avec l’avacopan.

Soixante-quatorze cas ont entraîné des conséquences graves, dont 54 hospitalisations et huit décès. Le Japon représentait 66 des 76 cas, soit environ 87 %, contre cinq aux États-Unis, quatre en Europe et un au Canada.

Les huit décès recensés par la FDA proviennent de son examen des cas jusqu’en octobre 2024 ; le chiffre initial de 20 communiqué par Kissei concernait ses signalements ultérieurs au Japon. Ces deux chiffres couvrent des périodes de déclaration et des groupes de cas différents.

Parmi les 73 cas pour lesquels des données sur le délai étaient disponibles, le délai médian entre le début de l’avacopan et l’apparition de l’atteinte hépatique était de 46 jours. Le délai le plus court était de 22 jours et le plus long, de 140 jours. Une médiane de 46 jours signifie que la moitié de ces cas sont apparus plus tôt et l’autre moitié plus tard.

La FDA a fondé ses conclusions sur la base mondiale de données de sécurité du demandeur, sur la littérature médicale publiée et sur la base de données de l’agence consacrée aux déclarations d’effets indésirables. Elle a indiqué que les atteintes hépatiques mortelles et le syndrome de disparition des voies biliaires constituaient de nouveaux problèmes de sécurité, bien qu’une toxicité hépatique ait déjà été repérée lors des essais cliniques et mentionnée dans la notice du médicament.

Pourquoi les lésions des voies biliaires peuvent être graves

Le syndrome de disparition des voies biliaires survient lorsque les canaux biliaires à l’intérieur du foie sont progressivement détruits et disparaissent. La bile est un liquide qui aide l’organisme à digérer les graisses et à éliminer certains déchets. Si son écoulement est bloqué ou réduit, des substances qui devraient quitter le foie peuvent s’y accumuler.

La FDA a recensé sept cas de ce syndrome confirmés par biopsie, un examen qui consiste à analyser un petit prélèvement de tissu. Les sept patients ont été hospitalisés et trois sont décédés. Six cas ont été signalés au Japon et un au Canada.

Ces sept cas figuraient parmi les 76 atteintes hépatiques recensées par la FDA. Dans ce groupe plus restreint, le délai médian avant l’atteinte hépatique était également de 46 jours ; les cas sont apparus entre 33 et 59 jours après le début du traitement.

L’agence a averti que cette affection pouvait provoquer des lésions hépatiques permanentes. Elle peut s’accompagner d’un jaunissement de la peau ou des yeux, de démangeaisons et de fatigue. Ces symptômes sont importants, car les premiers signes d’une atteinte hépatique peuvent être des changements que le patient attribuerait autrement à sa maladie ou à une fatigue ordinaire.

Les consignes données aux patients et aux professionnels de santé

La FDA recommande un bilan hépatique toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement par Tavneos, puis une fois par mois pendant les cinq mois suivants et, par la suite, lorsque la situation clinique le justifie. Ces analyses de sang mesurent des substances susceptibles de signaler des lésions des cellules hépatiques ou des problèmes d’écoulement de la bile.

Ses consignes demandent aux professionnels de santé d’interrompre rapidement le Tavneos, d’évaluer l’état du patient et d’envisager un autre traitement si les enzymes hépatiques ALT ou AST dépassent trois fois la limite supérieure de la normale, ou si le taux de phosphatases alcalines dépasse deux fois cette limite. L’agence donne la même consigne si le patient présente des symptômes d’un trouble de l’écoulement de la bile, comme une jaunisse ou des démangeaisons.

Selon la FDA, les patients dont les résultats anormaux ou les symptômes ne s’améliorent pas doivent être adressés à un hépatologue, médecin spécialiste des maladies du foie.

L’agence conseille aux patients de contacter immédiatement un professionnel de santé en cas de fatigue inhabituelle, de nausées, de vomissements, de démangeaisons inhabituelles, de selles décolorées, de jaunissement de la peau ou des yeux, d’urines foncées, de gonflement abdominal ou de douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen. Elle leur demande également de voir avec leur médecin s’ils doivent poursuivre le Tavneos ou passer à un autre traitement.

La demande du Japon vise à éviter de nouvelles prescriptions, tandis que les décisions concernant les patients déjà traités nécessitent d’évaluer leur traitement et les risques hépatiques. La maladie sous-jacente peut elle-même endommager des organes majeurs ; il est donc essentiel que le suivi médical se poursuive lors de tout changement de médicament.

Pourquoi le Tavneos est utilisé contre une maladie grave

Le Tavneos traite les formes sévères et actives de vascularite associée aux autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, généralement appelée vascularite associée aux ANCA. Il s’agit d’un groupe de maladies rares dans lesquelles le système immunitaire s’attaque aux vaisseaux sanguins, provoquant une inflammation susceptible d’endommager les organes.

La FDA a autorisé le Tavneos le 7 octobre 2021 chez les adultes atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique, deux formes de la maladie. Aux États-Unis, il est utilisé en complément des glucocorticoïdes et d’autres traitements usuels. Les glucocorticoïdes sont des médicaments qui réduisent l’inflammation et freinent l’activité du système immunitaire.

La FDA précise que le Tavneos ne permet pas de se passer des glucocorticoïdes. Les patients peuvent donc recevoir plusieurs médicaments dans le cadre de leur traitement, et non du Tavneos seul.

Dans sa déclaration de mai, Amgen a défendu l’efficacité du médicament et son rapport bénéfices-risques. L’entreprise a indiqué que des avertissements sur les atteintes hépatiques graves et des recommandations de surveillance du foie figuraient dans les informations de prescription aux États-Unis depuis l’autorisation du médicament en 2021. Les autorités examinent maintenant à la fois les données de sécurité après sa mise sur le marché et les éléments ayant fondé son autorisation.

Chronologie de l’examen réglementaire

L’annonce d’octobre du Japon fait suite à plusieurs mois de mesures concernant les données des essais du médicament et les risques hépatiques. Les principales étapes dans les différentes juridictions sont les suivantes :

• 30 janvier 2026 : l’Agence européenne des médicaments a ouvert un examen après des préoccupations concernant l’intégrité des données d’un essai clinique de phase avancée.
• 31 mars : la FDA a publié sa communication sur les atteintes hépatiques graves, y compris des cas mortels et des cas de syndrome de disparition des voies biliaires.
• 27 avril : le Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments de la FDA a proposé de retirer l’autorisation aux États-Unis, invoquant l’absence d’efficacité démontrée et des déclarations substantiellement inexactes dans le dossier de demande d’autorisation.
• 1er mai : Kissei a ajouté le syndrome de disparition des voies biliaires à la notice japonaise du médicament.
• 15 mai : Kissei a commencé à demander aux cliniciens de ne pas commencer de traitement par Tavneos chez de nouveaux patients.
• 21 octobre : le ministère japonais de la Santé a annoncé des préoccupations concernant la fiabilité des documents soumis pour l’autorisation et renouvelé sa demande concernant les nouveaux patients.

La proposition de retrait aux États-Unis et l’éventuel retrait de l’autorisation au Japon sont des mesures réglementaires à l’étude. Le ministère japonais s’est fixé la fin de 2026 comme échéance pour décider des mesures administratives à prendre.

Quelles entreprises sont responsables du médicament ?

Kissei, dont le siège se trouve à Matsumoto, dans la préfecture de Nagano, a obtenu en 2017 les droits exclusifs de commercialisation du Tavneos au Japon auprès de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma. En 2016, Vifor avait acquis les droits de commercialisation sur certains marchés auprès de ChemoCentryx, le développeur du médicament.

Amgen a racheté ChemoCentryx en 2022 et détient les droits du médicament aux États-Unis. Dans sa déclaration de mai, Amgen a indiqué que les échanges avec les autorités de réglementation, les cliniciens et les patients en dehors des États-Unis relevaient des entreprises qui détiennent les droits dans ces juridictions.

Le Tavneos représente une part importante de l’activité de Kissei. En 2025, l’entreprise a enregistré 11,52 milliards de yens de ventes pour ce médicament, sur un chiffre d’affaires total de 97,41 milliards de yens. Le Tavneos représente ainsi environ 11,8 % de ses ventes, soit près d’un yen sur huit.

Kissei a déclaré en mai qu’elle évaluait les conséquences sur ses résultats. Pour les patients et les établissements de santé, les priorités immédiates sont de respecter la demande du ministère de ne pas commencer de nouveaux traitements, de réexaminer attentivement les traitements en cours et de suivre la décision réglementaire attendue avant la fin de l’année.

À retenir

• Le Japon a relevé des problèmes de fiabilité dans les documents ayant fondé l’autorisation du Tavneos, notamment la réévaluation de cas d’essais cliniques selon des méthodes inappropriées.
• Le ministère de la Santé a renouvelé sa demande de ne pas commencer de nouveaux traitements et prévoit de décider d’ici la fin de 2026, avec un éventuel retrait de l’autorisation.
• Kissei a initialement signalé 20 décès associés à des troubles hépatiques ; l’un d’eux a ensuite été attribué à une autre cause.
• La FDA a recensé 76 cas d’atteinte hépatique jusqu’en octobre 2024, dont huit décès. Soixante-six cas ont été signalés au Japon.
• Les atteintes graves des voies biliaires et du foie sont souvent apparues au début du traitement, d’où l’importance d’une surveillance étroite et d’un examen clinique rapide en présence de symptômes.
• L’examen des données d’essais en Europe et la proposition de retrait de l’autorisation aux États-Unis renforcent l’incertitude réglementaire entourant le médicament.