Des jumeaux coréens atteints d’amyotrophie spinale révèlent le coût de l’absence de dépistage néonatal

Deux bébés, un dépistage manquant

Un garçon désigné par la lettre B a reçu une thérapie de remplacement génique contre l’amyotrophie spinale à l’âge de 68 jours. Sa sœur jumelle, C, l’a reçue à 76 jours. Les deux enfants ont vu leur état s’améliorer après le traitement à l’hôpital universitaire national de Kyungpook, mais leur parcours met en lumière une lacune en Corée du Sud : un médicament particulièrement efficace avant l’apparition des symptômes est disponible, mais le dépistage systématique de la maladie chez les nouveau-nés ne l’est pas.

Leur mère, désignée par la lettre A, avait subi de nombreux examens avant leur naissance, après un parcours difficile de fécondation in vitro. Pourtant, aucun n’avait détecté l’amyotrophie spinale, ou SMA. Quand B a eu environ un mois, ses pleurs sont devenus plus faibles et sa respiration a semblé inhabituelle. Après un passage aux urgences locales et une consultation chez un neurologue, la famille a finalement été orientée vers l’hôpital universitaire.

Le professeur Lee Yun-jeong, pédiatre à l’hôpital, a diagnostiqué chez B une SMA de type 1, une forme grave qui apparaît généralement avant l’âge de six mois. L’examen de sa sœur a ensuite conduit à un autre diagnostic, alors que la famille pensait qu’elle était en bonne santé.

Des chercheurs coréens ont déjà documenté la fréquence génétique de la SMA, et des associations de patients ainsi que des sociétés médicales ont officiellement réclamé un dépistage. La Belgique offre un exemple concret de la manière dont un dépistage régional peut être étendu à l’échelle nationale. Ensemble, ces évolutions montrent ce dont la Corée aurait besoin pour relier son système de soins à un diagnostic dès la naissance : des tests ciblés, des laboratoires capables de rendre rapidement leurs résultats et un accès direct aux soins spécialisés.

Pourquoi quelques semaines comptent

La SMA endommage les motoneurones, les cellules nerveuses qui transmettent les instructions de la moelle épinière aux muscles. En l’absence d’une quantité suffisante de protéine de survie des motoneurones, ces cellules dégénèrent, ce qui affaiblit les muscles utilisés pour bouger et respirer. Le traitement vise à préserver leur fonction avant que les dommages ne s’aggravent.

Selon Lee, le type 1 représente environ 60 % des nouveaux diagnostics de SMA. Sans traitement, la plupart des enfants atteints de cette forme meurent avant l’âge de deux ans ou ont besoin d’une assistance respiratoire. Elle a cité un délai moyen de 3,6 mois entre les premiers symptômes et l’établissement d’un diagnostic définitif.

Lee décrit ainsi l’urgence à laquelle elle est confrontée lorsqu’un enfant atteint de SMA de type 1 arrive dans son service :

Chaque jour est une urgence.

Zolgensma, dont la dénomination commune internationale est onasemnogene abeparvovec, fournit une copie fonctionnelle de SMN1, le gène qui donne normalement les instructions nécessaires à la fabrication de la protéine. Un traitement précoce offre aux médecins de meilleures chances de préserver la fonction motrice, tant qu’il reste davantage de cellules nerveuses.

Lee indique que les dommages peuvent commencer avant même qu’un bébé ne semble malade. Un programme de dépistage néonatal rechercherait la cause génétique avant que les familles ou les médecins aient à reconnaître une faiblesse. Les soins ne débuteraient alors plus en réaction à la maladie, mais par l’identification d’un bébé qui doit être évalué en urgence.

Le parcours des jumeaux

C a été dépistée à la suite du diagnostic de son frère, selon une démarche appelée dépistage en cascade familial. Lee a remarqué l’absence de réflexes ostéotendineux profonds chez la fillette, ces réponses musculaires automatiques que les médecins vérifient lors d’un examen. Elle a demandé un test dans le cadre du programme d’aide au diagnostic des maladies rares de l’hôpital universitaire national de Pusan. Le résultat est arrivé quatre jours plus tard.

Selon Lee, C présentait déjà des signes infracliniques : des changements liés à la maladie étaient présents, bien que les symptômes manifestes ne soient pas encore apparus. Dans la semaine suivant le diagnostic, son tonus musculaire avait légèrement diminué.

Le parcours de la famille s’est déroulé en quelques étapes, mais celles-ci ont eu des conséquences importantes :

• À l’âge d’environ un mois, B a commencé à pleurer plus faiblement et à respirer de manière inhabituelle.
• Après le diagnostic de B, Lee a examiné C et demandé un test génétique en raison de l’absence de réflexes.
• Quatre jours après la demande, le test de C a confirmé la SMA.
• B a reçu Zolgensma à 68 jours, puis C à 76 jours.
• Un mois après le traitement, le score de fonction motrice de B est passé de 17 à 35.

Les médecins ont évalué les enfants à l’aide du test neuromusculaire pour nourrissons de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, ou CHOP-INTEND. Celui-ci mesure les mouvements et la force sur une échelle de 64 points maximum. B a commencé avec un score de 17 ; C a commencé à 28 et a progressé jusqu’à 44 après le traitement. Leur score a augmenté respectivement de 18 et 16 points, C ayant commencé le traitement avec une fonction motrice plus développée.

Pour Lee, le diagnostic de la sœur montre pourquoi attendre l’apparition d’une faiblesse visible peut faire perdre un temps précieux. C a été prise en charge parce que son frère était malade et qu’un examen a révélé un signe d’alerte. Un dépistage systématique ouvrirait la voie aux tests pour les bébés qui n’ont pas de frère ou de sœur atteint.

Ce que rechercherait un test génétique ciblé

Le dépistage de la SMA recherche généralement l’absence d’une région appelée exon 7 dans le gène SMN1. Les exons sont des parties d’un gène qui servent à produire les instructions nécessaires à la fabrication d’une protéine. Un test ciblé recherche une modification génétique précise : la présence d’autres résultats de tests génétiques dans le dossier médical d’une famille ne signifie donc pas que la SMA a été recherchée.

Le service d’information coréen sur la SMA, Together in SMA, géré par Biogen, indique dans ses recommandations sur le diagnostic de la SMA que le dépistage néonatal en Corée ne comprend pas cette maladie. Il décrit un test génétique moléculaire sur un échantillon de sang pour repérer les modifications de SMN1 et déterminer le nombre de copies de SMN2.

SMN2 est un gène très proche qui produit une plus faible quantité de protéine de survie des motoneurones fonctionnelle. Un plus grand nombre de copies peut compenser en partie un SMN1 défectueux, ce qui contribue à expliquer les différences de gravité entre les patients. Les médecins interprètent ce résultat avec l’examen de l’enfant et les autres éléments disponibles.

Selon ces recommandations, les résultats des tests de délétion des gènes SMN sont généralement obtenus en trois à quatre semaines, selon l’établissement. C a reçu son résultat en quatre jours grâce à un programme d’aide au diagnostic. Dans le cadre d’un dépistage national, la rapidité des laboratoires et l’accès à un rendez-vous spécialisé en urgence seraient tous deux essentiels.

Une diminution du tonus musculaire, parfois décrite comme une hypotonie, peut être un signe précoce. Plusieurs maladies génétiques peuvent en être la cause ; il est donc important que les tests adaptés soient rapidement accessibles lorsqu’un bébé présente une faiblesse.

Les travaux coréens donnent des chiffres au dépistage

Une étude publiée dans Annals of Laboratory Medicine a porté sur 1 581 échantillons anonymisés de sang de cordon de nouveau-nés coréens. Cette étude sur la fréquence du statut de porteur en Corée a identifié 29 porteurs de la SMA, soit 1,83 %, environ un nouveau-né sur 55. Aucun échantillon ne présentait de délétion des deux copies de SMN1.

La SMA se transmet généralement selon un mode autosomique récessif. Un porteur possède habituellement une copie fonctionnelle de SMN1 et une copie altérée, sans être atteint de la maladie. Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse présente généralement une probabilité sur quatre que l’enfant hérite d’une copie altérée de chacun d’eux.

Les chercheurs ont estimé à une naissance sur 11 815 l’incidence de la SMA causée par une délétion de SMN1. En se fondant sur les 357 771 naissances enregistrées en Corée en 2017, ils ont estimé à environ 30 le nombre de bébés atteints chaque année. Selon l’estimation actuelle de Lee, environ 25 nouveaux patients atteints de SMA sont recensés chaque année.

Appliquée aux 250 000 nouveau-nés que Lee propose de prendre en compte pour planifier la capacité de dépistage, l’incidence estimée dans l’étude correspond à environ 21 bébés par an atteints de SMA causée par une délétion de SMN1. Le calcul consiste à diviser 250 000 par 11 815. Il permet de mettre en regard l’ampleur des tests à effectuer et le nombre attendu d’enfants atteints.

L’étude a également relevé les limites de la méthode de laboratoire utilisée, l’amplification multiplexe de sondes dépendante de la ligation, ou MLPA, qui compte les copies d’un gène. Elle peut manquer certaines petites modifications génétiques ainsi que les porteurs qui ont deux copies de SMN1 sur un chromosome et aucune sur l’autre. Les auteurs ont donc estimé que la fréquence des porteurs pourrait être sous-évaluée. La mise en place d’un service de dépistage nécessiterait une procédure clairement définie pour approfondir les examens lorsque les symptômes ou les antécédents familiaux le justifient.

Le diagnostic d’autres formes de SMA peut prendre des années

Des chercheurs de l’hôpital Gangnam Severance ont étudié un autre aspect du problème diagnostique : les personnes atteintes de SMA de types II et III, dont les symptômes apparaissent généralement plus tard que ceux du type 1. Leur étude sur le parcours diagnostique, publiée dans Yonsei Medical Journal, a examiné 38 patients à partir de dossiers couvrant la période de janvier 2000 à septembre 2023.

Le délai médian entre l’apparition des symptômes et le diagnostic était de 19,6 ans. Il atteignait 21 ans chez les 29 patients atteints de type III et trois ans chez les neuf patients atteints de type II. L’étude provenait d’un seul service de neurologie, principalement consacré aux adultes, et incluait des personnes présentant des symptômes tardifs ou atypiques.

Environ deux tiers des patients ont d’abord reçu un autre diagnostic. Les patients atteints de type III étaient souvent considérés comme atteints de dystrophie musculaire, tandis que le retard de développement était un diagnostic initial fréquent pour le type II. Avant la confirmation de la SMA, 92 % avaient passé une électromyographie à l’aiguille, qui enregistre l’activité électrique des muscles ; 58 % avaient subi une biopsie musculaire ; et 53 % avaient passé un test génétique visant à rechercher une dystrophie musculaire.

Les 38 patients présentaient finalement tous des délétions des exons 7 et 8 de SMN1. Les auteurs ont indiqué que l’accès plus large aux tests de SMN1 et l’intérêt accru suscité par l’introduction du nusinersen en Corée en 2019 avaient contribué à diagnostiquer davantage de patients présentant des symptômes atypiques ou tardifs. Leurs résultats ajoutent une tâche au dépistage néonatal : mieux reconnaître les symptômes et recourir à des tests ciblés chez les personnes qui vivent déjà avec une faiblesse inexpliquée.

La Belgique montre comment un dépistage régional peut s’étendre

Liesbeth De Waele, neurologue pédiatrique aux hôpitaux universitaires de Louvain, en Belgique, a décrit une démarche progressive proche de la proposition de Lee pour la Corée. Le dépistage néonatal de la SMA a été introduit dans le sud de la Belgique en 2019, puis étendu à l’ensemble du pays en décembre 2022.

De Waele a indiqué que la Belgique avait examiné les critères de dépistage de l’Organisation mondiale de la santé, dits de Wilson et Jungner. Ils posent des questions concrètes : la maladie est-elle grave ? Peut-elle être détectée ? Existe-t-il des traitements et des soins efficaces ? Leurs bénéfices justifient-ils les ressources nécessaires ? La Belgique a également étudié l’acceptation du public et l’intérêt d’un traitement avant l’apparition des symptômes.

Une comparaison entre le sud et le nord de la Belgique, présentée à la World Muscle Society, a montré de meilleurs résultats moteurs chez les enfants traités avant l’apparition des symptômes, selon De Waele. Elle a également évoqué des bénéfices en matière de qualité de vie et dans les évaluations économiques. Les dates de lancement différentes dans les deux régions ont permis aux chercheurs de comparer les soins au sein d’un même pays pendant l’extension du dépistage.

La Belgique a néanmoins dû développer ses capacités de laboratoire. De Waele a cité l’infrastructure et l’équipement nécessaires aux tests génétiques parmi les difficultés concrètes. De nombreux tests néonatals déjà en place mesurent des hormones, des enzymes ou d’autres substances ; le dépistage de la SMA nécessite une analyse génétique, ainsi que le personnel et le matériel requis pour la réaliser.

Pour la Corée, elle recommande d’étudier les programmes mis en place plus tôt et d’organiser la prise en charge immédiate après le diagnostic. Un résultat positif au dépistage doit déclencher une confirmation et des décisions thérapeutiques sans attente évitable.

Une proposition de politique publique existe déjà en Corée

Le 22 juillet 2024, l’Association coréenne des maladies rares a annoncé la publication d’un livre blanc sur le dépistage de la SMA, élaboré avec la Société coréenne de neurologie pédiatrique et la Société coréenne de dépistage néonatal. Le document recommande d’instaurer un dépistage néonatal afin de diagnostiquer et de traiter précocement cette maladie irréversible.

Lee propose des programmes pilotes dans différentes régions et différents établissements médicaux afin de réunir les ressources nécessaires au dépistage d’environ 250 000 nouveau-nés par an. Ces travaux pourraient aussi orienter des modifications législatives et réglementaires. Aucune date de mise en œuvre à l’échelle nationale n’a été annoncée.

Lee propose de faire de Daegu et de la province du Gyeongsang du Nord la base d’un réseau régional de diagnostic, de recherche et de soins consacré à la SMA. L’hôpital universitaire national de Kyungpook est déjà un centre régional pour les maladies rares et un centre spécialisé dans les maladies neuromusculaires.

Lee souhaite mettre en place un système d’orientation qui adresserait directement les bébés repérés par le dépistage à des spécialistes, accompagné d’une formation destinée aux obstétriciens, gynécologues et personnels administratifs. Les familles doivent souvent consulter plusieurs hôpitaux locaux avant d’atteindre son équipe. Un réseau régional viserait à remplacer cette recherche par un parcours clair de tests, de confirmation du diagnostic et de soins.

La couverture des traitements nécessite aussi un suivi durable

Zolgensma est remboursé en Corée depuis août 2022. Dans le cadre d’un accord qui lie les modalités de paiement aux résultats du traitement, les réponses thérapeutiques doivent être évaluées et signalées tous les six mois pendant cinq ans. Lee, qui suit cinq patients traités avec ce médicament, indique que cette tâche nécessite des spécialistes, des coordinateurs et du personnel administratif, et qu’elle pèse particulièrement sur les hôpitaux situés hors de la région de la capitale.

Lee plaide pour la création d’un registre national réunissant le suivi des maladies rares et des traitements :

« Plutôt que de maintenir un système de suivi à long terme distinct pour chaque maladie rare et chaque traitement, nous avons besoin d’un système national doté d’un registre intégré, qui évalue automatiquement l’évolution clinique des patients et les effets des traitements », a-t-elle déclaré.

Certains enfants traités précocement, notamment des patients ayant trois copies de SMN2, peuvent se développer presque normalement, indique Lee. Les résultats dépendent également de la gravité de la maladie, du nombre de copies du gène et du moment du traitement. Certains patients ont encore besoin de soins musculosquelettiques et d’autres formes de soutien en grandissant.

L’amélioration des jumeaux rend les bénéfices du traitement concrets. Leurs scores initiaux différents montrent aussi pourquoi Lee souhaite rapprocher le diagnostic de la naissance. Pour les familles, un système efficace réunirait dépistage, confirmation rapide, accès au traitement et suivi continu, et réduirait le temps passé à chercher des réponses pendant que les muscles de l’enfant s’affaiblissent.

Points clés

• En Corée, la SMA ne fait pas partie du dépistage néonatal systématique, malgré l’existence de traitements.
• Les jumeaux B et C ont reçu Zolgensma à 68 et 76 jours et ont tous deux gagné en fonction motrice après le traitement.
• Une étude coréenne a identifié 29 porteurs parmi 1 581 échantillons de nouveau-nés, soit environ un sur 55.
• Un livre blanc publié en juillet 2024 recommande le dépistage néonatal de la SMA ; Lee propose des programmes pilotes régionaux et une orientation directe vers des spécialistes.
• La Belgique a étendu le dépistage régional de la SMA à l’ensemble du pays en décembre 2022.
• Lee demande également un registre national intégré pour réduire la charge que représente le suivi des résultats des traitements.