Une équipe singapourienne développe le nanocorps E8 pour cibler la croissance du cancer dans la membrane abdominale

Un traitement expérimental cible le liquide autour des tumeurs

À Singapour, des scientifiques ont mis au point un nanocorps expérimental appelé E8 après avoir analysé 397 échantillons couvrant 21 types de cancers primitifs et identifié deux protéines qui favorisent la croissance du cancer dans la membrane abdominale. Des tests réalisés sur des tissus provenant de 10 patients ont révélé qu’environ 70 % des cellules tumorales avaient été éliminées, ce qui constitue un premier motif pour poursuivre le développement d’un traitement destiné aux personnes disposant de peu d’options.

La recherche porte sur les métastases péritonéales, qui apparaissent lorsqu’un cancer se propage d’un organe comme l’estomac, le côlon ou les ovaires au péritoine, la membrane qui tapisse la cavité abdominale. Selon l’équipe de recherche, les patients atteints de cette forme avancée de la maladie survivent en moyenne moins de neuf mois.

E8 est encore en cours de développement. L’équipe espère commencer les essais chez l’humain d’ici cinq ans. Son innocuité, son efficacité et son éventuel effet sur la survie restent à déterminer.

Le National Cancer Centre Singapore a dirigé la collaboration avec l’Institute of Molecular and Cell Biology de l’Agency for Science, Technology and Research, le Singapore General Hospital et la Yong Loo Lin School of Medicine de la National University of Singapore. Les résultats ont été publiés en septembre dans la revue Molecular Cancer.

Pourquoi le liquide abdominal est devenu une cible thérapeutique

L’ascite, une accumulation anormale de liquide dans l’abdomen, est une manifestation fréquente des cancers qui se sont propagés au péritoine. À mesure qu’il s’accumule, ce liquide peut provoquer des douleurs. Il contient aussi des substances qui aident les cellules cancéreuses à survivre et à se développer : il participe donc au processus pathologique et ne constitue pas seulement un symptôme gênant.

Les chercheurs singapouriens ont commencé à étudier la propagation du cancer à la membrane abdominale en 2016. Leurs travaux les ont amenés à s’intéresser davantage à l’environnement autour des tumeurs, notamment au liquide qui les baigne.

Johnny Ong, auteur principal de l’étude et chef du service des sarcomes, des tumeurs péritonéales et des tumeurs rares au Singapore General Hospital et au National Cancer Centre Singapore, a expliqué cette approche :

« À partir de là, nous avons obtenu une preuve de concept montrant que nous pouvions cibler le liquide plutôt que les cellules tumorales pour empêcher la tumeur de croître ou de se propager. Nous avons proposé d’ajouter des “agents” dans le liquide afin de bloquer le potentiel de croissance des cellules cancéreuses », a-t-il déclaré.

L’idée, concrètement, est d’interrompre le soutien que le cancer reçoit de son environnement. Une tumeur a besoin de plus que de cellules malignes pour continuer à se développer. Les substances présentes dans le liquide voisin peuvent contribuer à sa croissance, offrant ainsi aux chercheurs une autre cible d’intervention.

Deux protéines identifiées parmi 397 échantillons

L’équipe a recouru au profilage moléculaire pour examiner les protéines et les voies biologiques présentes dans l’ensemble de ses échantillons. Le profilage moléculaire consiste à mesurer les composants biologiques d’un échantillon afin de déterminer quels processus sont actifs et lesquels pourraient être ciblés par un médicament.

PAI-1 et S100A10 sont apparues comme deux facteurs clés du développement tumoral dans l’ascite. Les protéines remplissent de nombreuses fonctions à l’intérieur et autour des cellules. Dans le cadre de cette recherche, l’identification de protéines qui favorisent la croissance du cancer a permis aux scientifiques de définir des cibles précises à étudier.

Les chercheurs ont ensuite choisi l’une de ces deux protéines comme cible de leur nanocorps expérimental. E8 est conçu pour bloquer une protéine précise qui contribue au développement du cancer, au lieu d’attaquer de manière générale les cellules à division rapide, comme le fait la chimiothérapie classique.

La couverture de 21 types de cancers primitifs dans les échantillons reflète également une caractéristique importante des métastases péritonéales : des cancers apparus dans différents organes peuvent finir par se propager dans le même espace abdominal. L’étude de cet environnement commun a permis à l’équipe de rechercher des mécanismes de croissance partagés par des cancers d’origines différentes.

Les résultats obtenus par E8 lors des premiers tests

Un nanocorps est un fragment d’anticorps de petite taille conçu pour reconnaître une cible précise. Les anticorps agissent en se fixant à certaines molécules ; les chercheurs peuvent exploiter cette capacité pour perturber l’activité d’une protéine. E8 applique cette approche à une protéine associée à la croissance tumorale dans le liquide abdominal.

Les scientifiques ont testé le traitement dans trois systèmes : des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire, des modèles animaux et des échantillons de cancers abdominaux avancés prélevés sur des patients et conservés dans un hydrogel à base d’acide hyaluronique. Un hydrogel est un matériau à la structure gélatineuse qui retient l’eau et peut servir de support aux tissus pendant les expériences.

Les tests sur des tissus humains ont porté sur des échantillons de 10 patients et ont révélé qu’environ 70 % des cellules tumorales avaient été éliminées. Ce résultat concerne des cellules issues d’échantillons expérimentaux. Des essais chez des patients seront nécessaires pour mesurer la réponse au traitement.

Ong a décrit les résultats obtenus dans les trois systèmes expérimentaux :

« Dans les trois cas, le traitement a efficacement freiné la croissance tumorale, avec une toxicité minime », a-t-il déclaré.

L’équipe s’attend à ce qu’un traitement ciblant une protéine précise entraîne moins d’effets secondaires que la chimiothérapie classique. Les premiers résultats en matière de toxicité justifient la poursuite du développement, tandis que des essais cliniques évalueront ses effets chez l’humain. Pour les patients, le bénéfice espéré est de disposer d’un autre moyen de contrôler le cancer, avec une charge thérapeutique moindre.

De nombreux patients ne peuvent pas recevoir de traitement intensif

Ong a présenté la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique, généralement désignée par le sigle CHIP, comme le meilleur traitement actuel de cette maladie. Elle associe une opération visant à retirer les tumeurs visibles à une chimiothérapie chauffée administrée dans la cavité abdominale afin d’attaquer les cellules cancéreuses restantes.

Neuf patients sur dix ne sont généralement pas éligibles à cette approche, a-t-il indiqué. Autrement dit, seul un patient sur dix environ peut en bénéficier, ce qui laisse une grande majorité de patients sans cette option.

E8 est développé pour répondre à ce manque de solutions thérapeutiques. L’objectif est de proposer un traitement ciblé aux patients dont les choix sont limités et de réduire potentiellement leur recours à des chimiothérapies répétées. Sa place aux côtés des traitements existants dépendra des résultats du développement clinique.

L’ampleur de la maladie rend ce manque d’options particulièrement important. Selon Ong, plus de 1,2 million de cas de cancer péritonéal sont diagnostiqués chaque année dans le monde. La maladie se propage au péritoine à un moment donné chez environ 70 % des cancers de l’ovaire, 40 % des cancers de l’estomac et 30 % des cancers colorectaux.

Le parcours d’une patiente souligne le besoin de nouvelles options

Yeow Ser Kiang, comptable retraitée âgée de 76 ans, a reçu un diagnostic de cancer de l’ovaire de stade III en 2017. Elle a subi une opération pour retirer son utérus et ses ovaires, suivie de 10 mois de chimiothérapie.

Le cancer est ensuite réapparu et s’est propagé à son péritoine. Elle a par la suite subi plusieurs opérations et d’autres séries de chimiothérapie, illustrant la place que les traitements peuvent prendre dans la vie des patients lorsque la maladie récidive.

Yeow a fait don d’un échantillon d’ascite pour la deuxième phase de la recherche. Sa contribution relie directement les travaux de laboratoire au liquide que les chercheurs cherchent à comprendre et à cibler.

Les dons des patients permettent aux scientifiques d’étudier des échantillons issus de la maladie elle-même. Dans ce projet, l’ascite a aidé à révéler l’environnement dans lequel se développent les tumeurs abdominales, tandis que des tissus cancéreux conservés ont offert un autre support pour tester le traitement expérimental.

Des recherches commencées en 2016 aux essais chez l’humain prévus

L’équipe travaille actuellement au développement d’une version de qualité clinique, en préparant le traitement en vue d’une éventuelle utilisation dans le cadre d’essais chez l’humain. Cette étape fait le lien entre les travaux expérimentaux en laboratoire et un produit adapté à un essai clinique.

Ong a indiqué que les chercheurs espéraient lancer le premier essai chez l’humain d’ici cinq ans. Il a présenté le nanocorps comme le candidat le plus prometteur de leurs travaux visant à mettre au point des traitements pour les patients qui disposent de peu d’options.

Les principales étapes sont les suivantes :

• 2016 : L’équipe a commencé à étudier la propagation du cancer à la membrane abdominale.
• 2017 : Yeow a reçu un diagnostic de cancer de l’ovaire de stade III ; elle a fait don par la suite d’un échantillon d’ascite pour la recherche.
• Septembre : Les résultats ont été publiés dans Molecular Cancer.
• Prochaine étape : Le développement d’une version de qualité clinique, avec pour objectif de lancer un premier essai chez l’humain d’ici cinq ans.

L’essai doit évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement chez des patients. Cette étape permettra de déterminer si les résultats prometteurs obtenus en laboratoire peuvent déboucher sur un traitement utile pour les personnes atteintes de métastases péritonéales.

Ce que cette découverte pourrait changer pour les patients

Jimmy So, professeur au département de chirurgie de NUS Medicine, a qualifié cette découverte d’encourageante, car elle pourrait déboucher sur un traitement contre une complication fréquente et souvent mortelle des cancers abdominaux.

So a exprimé l’espoir de l’équipe pour les patients :

« Nous espérons que cette recherche débouchera à terme sur de meilleures options thérapeutiques et redonnera espoir aux patients confrontés à cette maladie difficile », a-t-il déclaré.

Cette recherche s’attaque à deux aspects du problème : déterminer ce qui favorise la croissance des tumeurs dans le liquide abdominal et développer un médicament conçu pour interrompre ce processus. Les 397 échantillons ont permis d’identifier les cibles ; les trois systèmes expérimentaux ont donné à l’équipe plusieurs moyens de tester le traitement envisagé.

Pour les patients qui doivent subir des opérations ou des chimiothérapies à répétition, l’objectif est concret : proposer une option thérapeutique supplémentaire pour contrôler la croissance tumorale avec moins d’effets indésirables. E8 a franchi une première étape expérimentale, et le passage prévu aux essais chez l’humain constitue la prochaine étape vers cet objectif.

Points clés

• Des chercheurs singapouriens ont mis au point E8, un nanocorps expérimental qui cible une protéine favorisant la croissance du cancer dans le liquide abdominal.
• L’analyse de 397 échantillons couvrant 21 types de cancers primitifs a identifié PAI-1 et S100A10 comme des facteurs clés de croissance.
• Des tests réalisés sur des tissus provenant de 10 patients ont révélé qu’environ 70 % des cellules tumorales avaient été éliminées.
• Selon l’équipe, le traitement a freiné la croissance tumorale avec une toxicité minime dans des cultures cellulaires, des modèles animaux et des tissus humains conservés.
• Selon Johnny Ong, neuf patients sur dix ne peuvent généralement pas bénéficier d’une opération associée à une chimiothérapie abdominale chauffée.
• Les chercheurs espèrent lancer un premier essai chez l’humain d’ici cinq ans.