L’ADN du pigeon de Nicobar et 2 300 cibles identifiées par l’IA font entrer le projet de résurrection du dodo dans une nouvelle phase de tests

Un pigeon vivant est au cœur du projet de retour d’un oiseau disparu

Colossal Biosciences affirme que sa nouvelle plateforme d’intelligence artificielle a identifié environ 2 300 cibles génétiques susceptibles d’aider à expliquer la forme caractéristique du bec et du visage du dodo. Le parcours envisagé par cette société de biotechnologie de Dallas pour faire renaître l’oiseau passe par une espèce présente dans les îles Andaman-et-Nicobar et ailleurs en Asie du Sud-Est : le pigeon de Nicobar.

L’entreprise dispose désormais d’une colonie de reproduction de 36 pigeons de Nicobar au Texas. Elle prévoit d’utiliser leurs cellules comme matériau de départ pour créer des oiseaux présentant certains traits du dodo, en combinant ADN ancien, génie génétique et techniques de reproduction faisant appel à des poules porteuses.

Dans son annonce de GenoMorph, Colossal décrit un outil entraîné à partir de données sur le développement de cailles, de canards, de poules et de pigeons. Il vise à réduire une vaste liste de différences génétiques à des candidats que les scientifiques pourront tester en laboratoire.

Le projet doit relever trois défis liés entre eux : déterminer quelles modifications de l’ADN produisent les caractéristiques recherchées, effectuer ces modifications dans des cellules capables de les transmettre à leur descendance et préparer un habitat adapté à l’île Maurice, seul territoire d’origine du dodo. Des avancées dans chacun de ces domaines seront nécessaires avant qu’un oiseau génétiquement modifié puisse intégrer une population reproductrice sur l’île.

L’entreprise décrit l’animal qu’elle souhaite obtenir comme un dodo fonctionnel, doté de caractéristiques clés de l’espèce disparue. Le Muséum d’histoire naturelle parle, lui, d’un pigeon ressemblant au dodo. Cette différence de vocabulaire reflète un débat scientifique central : dans quelle mesure un oiseau génétiquement modifié pourrait-il ressembler à un animal dont l’apparence et le comportement restent encore mal connus ?

Pourquoi un seul génome conservé constitue un casse-tête

Colossal a reconstitué un génome de dodo de haute qualité, contre 104 génomes de mammouth laineux cités dans son annonce de GenoMorph. Un génome est l’ensemble des instructions génétiques d’un organisme. Disposer de nombreux exemples aide les chercheurs à distinguer les différences courantes au sein d’une espèce de celles qui sont associées à des caractéristiques particulières.

Les conditions de l’île Maurice compliquent la conservation de ces instructions. La chaleur et l’humidité fragmentent l’ADN, tandis que les conditions plus froides associées aux restes de mammouths ont permis d’en préserver bien davantage. Avec un seul génome de dodo de haute qualité, les scientifiques ont moins de possibilités de vérifier si une caractéristique génétique donnée était courante chez les dodos.

Beth Shapiro, directrice scientifique de Colossal, a dirigé l’équipe chargée du séquençage et de la reconstitution avec Tom Gilbert et John Fjeldså, de l’université de Copenhague. Selon le plan du projet dodo de l’entreprise, ils ont utilisé de l’ADN extrait d’un crâne conservé au Muséum d’histoire naturelle du Danemark.

Colossal indique que le génome a été séquencé avec une couverture d’environ 50X. Cela signifie que les positions de son ADN ont été lues en moyenne une cinquantaine de fois, ce qui aide les chercheurs à vérifier la séquence. L’entreprise a également indiqué que le génome était reconstitué à environ 95 % et que son analyse approchait de son terme. La couverture mesure le nombre de lectures répétées ; la complétude indique quelle part de la séquence a été récupérée.

Comment GenoMorph recherche les origines du bec du dodo

GenoMorph combine des informations sur les oiseaux vivants avec la séquence d’ADN ancien du dodo. Colossal affirme que les données utilisées pour entraîner son outil comprennent de l’ADN régulateur échantillonné à six stades du développement embryonnaire et dans trois régions impliquées dans le développement du visage, ainsi que des informations génétiques et des mesures de crânes provenant de plus de 70 espèces d’oiseaux.

L’ADN régulateur agit comme un ensemble d’interrupteurs et de variateurs. Il contribue à contrôler le moment où un gène s’active, l’endroit où il agit et l’intensité de son action. Des modifications de ces mécanismes peuvent influer sur la forme du bec ou du crâne en développement.

La ventilation détaillée publiée par l’entreprise recense 653 éléments régulateurs candidats associés à la taille du bec et 1 698 associés à son épaisseur et à sa largeur. Ces catégories totalisent 2 351 candidats, ce qui correspond au chiffre approximatif de 2 300 cibles avancé dans le titre.

Shapiro a expliqué comment l’entreprise passe des prédictions informatiques aux expériences :

GenoMorph étudie plutôt le développement des crânes et des becs chez plus de 70 espèces d’oiseaux vivants et apprend quels interrupteurs génétiques en contrôlent la forme. L’outil nous a fourni une liste restreinte d’environ 2 300 candidats associés à la taille et à la forme du bec. Ces cibles sont maintenant en cours de validation en laboratoire.

La validation en laboratoire consiste à modifier une région candidate de l’ADN ou à la tester, puis à observer le résultat. Avant de choisir les modifications à apporter aux cellules du pigeon de Nicobar, les chercheurs doivent déterminer quels candidats influent sur le développement, quelle est l’ampleur de leurs effets et comment ils interagissent.

Pourquoi le pigeon de Nicobar est-il utile ?

Le pigeon de Nicobar est le plus proche parent vivant du dodo. Son plumage chatoyant vert et cuivré et sa capacité à voler le distinguent nettement de l’oiseau disparu, mais sa parenté génétique en fait le fondement du projet de Colossal.

Le solitaire de Rodrigues, aujourd’hui disparu, constitue un autre élément de comparaison important. Colossal le présente comme le plus proche parent génétique du dodo et utilise son génome pour mieux comprendre les caractéristiques communes aux deux oiseaux disparus. La distinction est simple : le solitaire fournit des informations génétiques anciennes, tandis que le pigeon de Nicobar vivant peut fournir des cellules pour les expériences et la reproduction.

Colossal affirme que le succès de ses programmes de reproduction a porté sa colonie texane à 36 oiseaux. La colonie permet aux chercheurs d’étudier le développement, la reproduction et la génétique, tout en leur fournissant les cellules spécialisées nécessaires à la méthode de reproduction envisagée.

Ces cellules sont appelées cellules germinales primordiales, ou PGC. Ce sont des cellules précoces qui se transformeront par la suite en ovules ou en spermatozoïdes. Leur modification offre un moyen de transmettre des changements génétiques à la descendance, au lieu de ne modifier que le corps d’un seul oiseau.

La culture de cellules reproductrices a marqué une première étape décisive

Colossal avait annoncé auparavant avoir réussi à cultiver pendant 60 jours des cellules germinales primordiales du pigeon biset, le pigeon commun des villes. Ses chercheurs ont testé plus de 300 combinaisons de nutriments, de facteurs de croissance et d’autres ingrédients avant de trouver des conditions permettant aux cellules de continuer à se multiplier.

Anna Keyte, directrice des espèces aviaires chez Colossal, a déclaré qu’une recette mise au point pour les cellules germinales de poule n’avait pas fonctionné chez d’autres oiseaux testés, notamment la caille. Chaque espèce peut nécessiter des conditions différentes ; le résultat obtenu avec le pigeon constitue donc une avancée concrète en vue de travailler avec des cellules de pigeon de Nicobar.

Au moment de son annonce, la recherche sur le pigeon biset n’avait pas été évaluée par les pairs. L’évaluation par les pairs consiste à faire examiner des travaux par d’autres chercheurs avant leur publication dans une revue scientifique. Colossal a ensuite indiqué avoir obtenu, dans le cadre de ses travaux sur le pigeon de Nicobar, les cellules essentielles qui deviennent des ovules et des spermatozoïdes.

Après l’annonce sur le pigeon biset, le test de reproduction suivant décrit consistait à utiliser des cellules de pigeon cultivées pour produire des pigeons vivants grâce à des poules porteuses. Le plan de Colossal prévoit aussi de tester différentes conditions pour améliorer la croissance des cellules germinales primordiales du pigeon de Nicobar, puis d’introduire dans ces cellules certains caractères du dodo.

Pourquoi le projet fait-il appel à des poules ?

La reproduction des oiseaux nécessite une approche différente des méthodes de clonage utilisées chez les mammifères. La stratégie de Colossal repose sur des poules porteuses de cellules reproductrices dérivées de pigeons, après élimination par génie génétique des propres cellules germinales des poules.

Les chercheurs transféreraient des cellules germinales primordiales modifiées de pigeon dans des embryons de poule en développement. Le résultat visé est que les oiseaux porteuses adultes produisent des ovules ou des spermatozoïdes issus des cellules transférées. La reproduction par ce système permettrait ensuite d’obtenir une descendance porteuse des modifications génétiques sélectionnées.

Les poules sont utiles car les scientifiques disposent déjà d’une vaste expérience de leur génétique et de leur reproduction. Colossal indique également que, comme elles volent peu, elles sont plus faciles à gérer que les pigeons.

Shapiro a expliqué que la nécessité d’établir des lignées maternelles et paternelles allonge le calendrier. Les chercheurs doivent obtenir des oiseaux qui produisent les cellules reproductrices requises, puis les faire se reproduire afin que leur descendance hérite des modifications souhaitées de ses deux parents. Le plan du projet de l’entreprise signale également que l’efficacité limitée de la réalisation simultanée de nombreuses modifications génétiques constitue une contrainte technique.

Une méthode plus rapide pour tester des modifications dans un œuf

Colossal indique avoir mis au point des nanoparticules lipidiques capables d’introduire des outils génétiques directement dans des embryons d’oiseaux en développement. Ces minuscules particules composées de matières grasses transportent de l’ADN, de l’ARN ou des éléments CRISPR dans les cellules. CRISPR est un outil qui permet d’effectuer des modifications ciblées de l’ADN.

L’avantage annoncé est le gain de temps. Les scientifiques peuvent observer les effets d’une modification sur le développement embryonnaire sans attendre qu’un oiseau arrive à maturité et achève un cycle de reproduction. Ils pourraient ainsi évaluer les candidats de GenoMorph avant de s’engager dans un processus de reproduction plus long.

Les premières expériences ont ciblé Runx2, un gène impliqué dans le développement osseux, chez des oiseaux, notamment dans des embryons de pigeon biset et de canard. Colossal a signalé des changements visibles des caractéristiques du crâne et du visage après ces modifications.

L’entreprise indique que des résultats préliminaires ont été présentés lors de conférences sur le développement craniofacial et la biologie moléculaire ; un article doit être publié sur le serveur de prépublications bioRxiv. Une prépublication rend des travaux accessibles au public avant leur évaluation par les pairs dans une revue. La prochaine étape expérimentale consiste à tester les éléments régulateurs candidats et à sélectionner les modifications prometteuses pour les cellules germinales du pigeon de Nicobar.

Jusqu’à quel point un oiseau génétiquement modifié pourrait-il ressembler à un dodo ?

Le guide du Muséum d’histoire naturelle consacré au dodo explique une difficulté fondamentale : les preuves dont disposent les chercheurs sur l’apparence et le comportement des dodos sont limitées. Aucun spécimen naturalisé complet n’a survécu, et seuls deux squelettes presque complets rassemblent des os connus pour appartenir à un même individu. Tous deux sont conservés à l’île Maurice.

Le musée estime que les dodos mesuraient environ 70 centimètres et pesaient quelque 12 kilogrammes. La page du projet de Colossal avance des chiffres supérieurs : de 81 à 97 centimètres et de 13 à 23 kilogrammes. Le musée précise que leur poids variait probablement selon les saisons et que les recherches les dépeignent comme des oiseaux plus élancés et agiles que ne le suggèrent de nombreuses illustrations familières.

Scott MacDougall-Shackleton, cofondateur et directeur de l’Advanced Facility for Avian Research de l’université Western, estime que le développement résulte d’interactions entre les gènes, la biologie parentale, les hormones et l’environnement. Il a expliqué pourquoi il conteste la manière dont l’entreprise décrit son objectif :

Au cours du développement, notre génome interagit avec les génomes parentaux, les hormones et l’environnement, de sorte que les gènes sont activés ou désactivés selon des mécanismes complexes que nous ne pouvons ni connaître ni reproduire pour une espèce disparue.

Leonardo Campagna, biologiste de l’évolution au Cornell Lab of Ornithology, s’est lui aussi interrogé sur la mesure dans laquelle les scientifiques peuvent reconstituer l’architecture génétique du dodo et ses interactions avec l’environnement. Colossal affirme vouloir recréer des caractéristiques clés et des fonctions écologiques, plutôt que produire une copie génétique absolument identique.

L’île Maurice a besoin de plus qu’un oiseau prêt à éclore

Le dodo a disparu de l’île Maurice après que la chasse, les changements de son habitat et l’introduction d’animaux ont transformé l’île. Les rats, les porcs et d’autres espèces introduites ont menacé les oiseaux et leurs nids. Tout programme de réintroduction devrait s’attaquer à ces pressions et garantir un habitat adapté suffisamment vaste pour accueillir une population en croissance.

La chronologie historique montre également pourquoi la dernière observation et la date estimée de l’extinction diffèrent :

• 1598 : des marins néerlandais débarquent à l’île Maurice, où les dodos avaient évolué sans les prédateurs introduits qui suivront l’installation humaine.
• 1662 : la dernière observation fiable la plus connue est consignée. Le Muséum d’histoire naturelle évoque aussi une observation possible jusqu’en 1680.
• Vers 1690 : les chercheurs David Roberts et Andrew Solow estiment la date de l’extinction dans une analyse publiée en 2003 et citée par Colossal.
• 1865 : la découverte du dépôt marécageux de Mare aux Songes met au jour de nombreux vestiges qui aident les scientifiques à reconstituer l’environnement du dodo.

Colossal indique travailler avec des scientifiques mauriciens, des groupes de conservation et le gouvernement, notamment dans le cadre d’un partenariat avec la Mauritian Wildlife Foundation. L’entreprise recherche notamment des sites dépourvus de rats. Son directeur général et cofondateur, Ben Lamm, affirme que les sites de réintroduction seront choisis après des études écologiques et des consultations avec les habitants.

Lamm a évoqué l’ambition de produire des milliers d’oiseaux présentant une diversité génétique modifiée. Shapiro affirme que toute introduction se ferait progressivement. La dernière annonce sur l’IA ne donne aucune date d’éclosion ; l’estimation antérieure de Lamm, selon laquelle il faudrait au moins cinq à sept ans, était une projection avancée lors de l’annonce sur les cellules reproductrices, et non un calendrier nouvellement confirmé.

Les bénéfices pour la conservation et le débat sur les priorités

Ces techniques pourraient également servir pour des oiseaux qui existent encore. La culture et la conservation de cellules reproductrices, ainsi que le transfert de variants génétiques utiles, pourraient aider des populations peu diversifiées génétiquement ou gravement menacées par des maladies.

Colossal cite le pigeon rose de l’île Maurice, dont la population est estimée entre 375 et 490 individus sur la page du projet, contre 77 oiseaux sauvages en 1994. Ces chiffres témoignent d’un rétablissement, mais aussi de problèmes persistants de consanguinité et de maladies, notamment l’infection par le parasite Trichomonas gallinae.

Cock van Oosterhout, professeur de génétique évolutive à l’université d’East Anglia, estime qu’il pourrait être utile de repérer des résistances aux maladies dans des échantillons historiques ou chez des espèces apparentées, puis de les introduire dans des populations vulnérables. Il a reçu un don de Colossal pour ses recherches sur le pigeon rose. Selon lui, cette technologie peut contribuer au rétablissement des populations, mais la perte d’habitat et les autres causes de la crise de la biodiversité exigent toujours des mesures directes.

Le biologiste d’Oxford Rich Grenyer a averti que les promesses de résurrection pourraient affaiblir l’urgence de prévenir les extinctions. Il redoute un aléa moral : les gens pourraient davantage accepter les dégradations s’ils pensent qu’une espèce disparue pourra être remplacée par la suite.

Le financement de Colossal donne à ces arguments une portée concrète. En même temps que son annonce précédente sur les cellules, l’entreprise a révélé avoir obtenu 120 millions de dollars de financement supplémentaire, portant le total levé à 555 millions de dollars et sa valorisation à 10,2 milliards de dollars. L’investisseur et fondateur de XPRIZE, Peter Diamandis, a également annoncé la création de NeoGenesis Capital, qui soutiendra des entreprises utilisant la plateforme de biologie programmable de Colossal dans les domaines de la santé, de l’agriculture et de la conservation.

Le projet consacré au dodo associe désormais des investissements privés importants à des tests précis en laboratoire et à une planification de la conservation. Les prochaines étapes sont concrètes : valider les candidats génétiques, obtenir une descendance en bonne santé porteuse de modifications utiles et établir à l’île Maurice les conditions nécessaires à la survie d’une population.

Points clés

• Colossal affirme que GenoMorph a identifié environ 2 300 cibles génétiques candidates associées au bec et à la structure faciale du dodo.
• L’entreprise dispose d’un génome de dodo de haute qualité et d’une colonie de 36 pigeons de Nicobar au Texas.
• La méthode de reproduction envisagée fait appel à des cellules germinales de pigeon modifiées et à des poules porteuses.
• Les expériences sur les embryons et la validation en laboratoire doivent permettre de déterminer quelles modifications génétiques produisent des caractéristiques utiles.
• L’oiseau visé présenterait certains caractères du dodo ; les scientifiques débattent de la mesure dans laquelle il pourrait reproduire l’espèce disparue.
• L’annonce sur l’IA ne comportait aucune date d’éclosion, et les projets de réintroduction nécessitent des travaux sur l’habitat et des consultations à l’île Maurice.