Une étude de Kindai met en évidence des cellules immunitaires qui limitent la fibrose hépatique chez la souris

Un signal chimique attire des cellules protectrices dans les foies endommagés

Des chercheurs de l’université Kindai, au Japon, ont identifié chez la souris un mécanisme immunitaire qui limite les lésions hépatiques chroniques : une protéine appelée CCL28 attire dans le foie des cellules spécialisées productrices d’anticorps, où elles contribuent à maîtriser l’inflammation et la fibrose.

Les souris dépourvues de CCL28 ont développé une fibrose hépatique plus sévère, présenté des taux sanguins plus élevés d’un marqueur de lésion du foie et accumulé moins de ces cellules protectrices. Celles-ci portaient des molécules appelées IL-10 et FasL, qui contribuaient à limiter les lésions et à agir contre les cellules responsables de la production de tissu cicatriciel.

L’étude, publiée dans Life Sciences, relie trois étapes du processus : un signal qui attire les cellules immunitaires, un récepteur qui aide ces cellules à y répondre et des molécules par lesquelles elles régulent l’inflammation et la formation de tissu cicatriciel. Ses résultats proviennent d’expériences menées sur des souris et en culture cellulaire. On ignore encore si ce mécanisme peut être utilisé de manière sûre et efficace pour traiter des patients.

La notice de l’étude dans PubMed, gérée par la Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis, indique une publication en ligne le 5 août 2026. L’université Kindai précise que la version définitive a paru le 15 octobre, avant son annonce du 16 octobre.

Comment les chercheurs ont testé la protection du foie

L’équipe de Kindai a utilisé du tétrachlorure de carbone, ou CCl4, pour provoquer des lésions hépatiques répétées chez des souris. Ce modèle de lésion chimique a permis aux chercheurs d’examiner le développement de l’inflammation et de la fibrose en présence ou en l’absence de CCL28.

Un groupe était constitué de souris de type sauvage, c’est-à-dire d’animaux ne présentant pas la délétion génétique ciblée. L’autre comprenait des souris knockout pour CCL28, génétiquement modifiées pour être dépourvues de cette protéine. La comparaison des deux groupes a aidé l’équipe à étudier la contribution de CCL28 à la réponse du foie à des lésions persistantes.

Les chercheurs ont examiné les tissus hépatiques, mesuré l’activité des gènes et les protéines, et utilisé la cytométrie en flux, une méthode qui identifie et dénombre les cellules selon leurs caractéristiques. Ils ont également mesuré l’ALAT sérique, une enzyme qui passe dans le sang lorsque les cellules du foie sont lésées.

Les souris dépourvues de CCL28 présentaient des taux d’ALAT plus élevés et une fibrose plus sévère. Leur foie contenait aussi moins de cellules sécrétant des anticorps IgA, davantage de cellules stellaires hépatiques activées et moins de cellules stellaires en cours de mort cellulaire programmée. Ensemble, ces résultats relient l’absence du signal immunitaire à la fois à des lésions plus importantes et à des changements touchant les cellules responsables de la formation de tissu cicatriciel.

Le rôle de CCL28 auprès des cellules immunitaires

CCL28 appartient à une famille de protéines appelées chimiokines. Celles-ci contribuent à orienter les déplacements des cellules immunitaires en agissant comme des signaux chimiques qui les guident vers des tissus particuliers.

Dans les foies lésés des souris, l’expression de CCL28 augmentait dans les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins, et dans les macrophages, des cellules immunitaires participant à la réponse aux lésions tissulaires. Le tissu lésé produisait donc davantage d’un signal capable d’attirer d’autres cellules immunitaires.

Les cellules IgA répondantes portaient CCR10, un récepteur qui reconnaît CCL28. Un récepteur est une protéine grâce à laquelle une cellule détecte un signal particulier. Dans ce cas, le lien entre CCL28 et CCR10 contribuait à attirer dans le foie des cellules dotées d’une activité de régulation immunitaire.

Le communiqué de recherche de Kindai apporte une précision sur les cellules répondantes : une expression plus élevée de CCR10 sur les cellules IgA était associée à une expression plus importante d’IL-10 et de FasL. Les cellules les mieux équipées pour détecter le signal de recrutement avaient aussi tendance à porter davantage de molécules impliquées dans la suppression de l’inflammation et la régulation des cellules cibles.

Pourquoi ces cellules productrices d’anticorps ont un comportement différent

Les IgA sont des anticorps généralement associés à la protection des surfaces muqueuses, comme la paroi intestinale. Les cellules sécrétrices d’anticorps se développent à partir des lymphocytes B et produisent des anticorps qui contribuent aux défenses de l’organisme.

On savait déjà que CCL28 contribue à guider les cellules IgA vers les tissus muqueux. L’étude de Kindai a examiné un autre rôle, impliquant un groupe spécialisé de cellules IgA capables de réduire l’activité immunitaire en cas d’inflammation.

De nombreuses cellules IgA ayant pénétré dans le foie lésé exprimaient IL-10, ou interleukine 10, et FasL, ou ligand de Fas. L’IL-10 contribue à freiner les réponses inflammatoires. FasL peut se lier à un récepteur appelé Fas sur une cellule cible et déclencher l’apoptose, le processus contrôlé par lequel une cellule meurt.

L’effet protecteur ne reposait donc pas uniquement sur la production d’anticorps. Ces cellules portaient des outils moléculaires supplémentaires capables d’apaiser l’inflammation et d’influencer la survie d’autres cellules du foie. Le suivi de ces caractéristiques a aidé les chercheurs à expliquer pourquoi la diminution du nombre de cellules IgA s’accompagnait de lésions plus graves chez les souris dépourvues de CCL28.

Comment ces cellules agissaient sur la fibrose du foie

Les cellules stellaires hépatiques étaient une cible centrale de l’étude. Dans un foie sain, elles stockent la vitamine A. En cas de lésion, elles peuvent s’activer et produire de grandes quantités de collagène et d’autres protéines de la matrice extracellulaire, le matériau qui forme la structure autour des cellules.

Une quantité excessive de ce matériau provoque une fibrose, une accumulation de tissu cicatriciel qui durcit le foie. Des lésions hépatiques persistantes peuvent évoluer vers une cirrhose, stade avancé de la fibrose, et accroître le risque de cancer du foie.

Les souris knockout pour CCL28 présentaient davantage de cellules stellaires activées et moins de cellules stellaires en cours d’apoptose. Cette combinaison contribue à expliquer la fibrose plus importante : davantage de cellules produisaient activement du tissu cicatriciel, tandis que moins d’entre elles étaient éliminées par mort cellulaire programmée.

Des expériences en culture cellulaire ont étudié plus directement ce lien. Les cellules B220 positives, une population identifiée grâce à un marqueur cellulaire et comprenant les cellules IgA régulatrices de l’immunité, augmentaient la destruction des cellules stellaires hépatiques. Un anticorps bloquant FasL réduisait cet effet.

Ce résultat relie les cellules immunitaires recrutées à une action précise contre les cellules à l’origine de la fibrose. Il attribue aussi à FasL un rôle défini dans le mécanisme expérimental : contribuer à déclencher la mort des cellules stellaires.

Le blocage des molécules protectrices a aggravé les lésions

L’équipe a également perturbé la signalisation de l’IL-10 et l’activité de FasL chez des souris vivantes. Le traitement par un anticorps dirigé contre le récepteur de l’IL-10 ou par un anticorps dirigé contre FasL a aggravé les lésions hépatiques chroniques et la fibrose.

Bloquer le récepteur de l’IL-10 empêche les cellules de répondre normalement à cette interleukine. Bloquer FasL interrompt une voie par laquelle des cellules peuvent déclencher la mort programmée d’une cellule cible. L’aggravation des lésions après ces interventions étaye le rôle protecteur de ces deux voies moléculaires dans ce modèle.

Les expériences portaient sur différentes étapes d’un même processus. La suppression de CCL28 perturbait le signal de recrutement. L’étude de CCR10 a permis de déterminer comment les cellules IgA pouvaient y répondre. Le blocage de la signalisation de l’IL-10 et de FasL a permis de tester les molécules utilisées par les cellules recrutées, tandis que les expériences en culture ont examiné leur action sur les cellules stellaires.

Pour le lecteur, le principal résultat est simple : certaines cellules immunitaires peuvent protéger un foie lésé en réduisant l’inflammation et en contribuant à éliminer les cellules qui produisent trop de tissu cicatriciel. CCL28 aide à attirer ces cellules protectrices vers l’organe endommagé.

Ce que cette découverte apporte à la recherche thérapeutique

L’équipe de Kindai estime que CCL28 ou les cellules IgA spécialisées pourraient servir de point de départ à de nouvelles approches contre les maladies hépatiques chroniques. Un traitement fondé sur ce mécanisme viserait à contrôler les lieux où les cellules protectrices s’accumulent ou leur action une fois sur place.

Yuta Hara, maître de conférences à la faculté de pharmacie de l’université Kindai, a présenté la poursuite des travaux sur les chimiokines et les cellules IgA régulatrices de l’immunité comme une voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les maladies du foie. Le professeur Takashi Nakayama était l’auteur correspondant de l’étude.

La question immédiate est de savoir dans quelle mesure un mécanisme protecteur identifié lors de lésions chimiques chez la souris s’applique aux maladies hépatiques humaines. L’étude établit un rôle expérimental pour CCL28, CCR10, IL-10 et FasL. La mise au point d’un médicament nécessiterait toutefois de déterminer comment orienter ces activités vers les cellules et les tissus visés.

Ce ciblage est important, car le mécanisme associe la suppression immunitaire à la capacité d’induire la mort cellulaire. Le bénéfice envisagé dépend de la maîtrise de l’inflammation dommageable et des cellules productrices de tissu cicatriciel. Kindai évoque aussi de possibles travaux sur d’autres maladies liées au système immunitaire, dont le cancer, alors que les scientifiques cherchent à déterminer où ces cellules IgA spécialisées s’accumulent et quel rôle elles y jouent.

Dates de publication et détails de l’étude

L’article s’intitule CCL28 ameliorates chronic liver damage associated with the recruitment of immunosuppressive IgA antibody-secreting cells in mice. Il est paru dans Life Sciences, volume 403, sous le numéro d’article 124615, avec le DOI 10.1016/j.lfs.2026.124615.

La chronologie de publication distingue la première mise en ligne de l’article de la version définitive mentionnée par l’université :

• 5 août 2026 : date de publication en ligne indiquée dans la notice PubMed.
• 15 octobre 2026 : date de publication définitive communiquée par l’université Kindai.
• 16 octobre 2026 : annonce des résultats par l’université Kindai.

La recherche a été menée par une équipe du laboratoire de chimiothérapie de la faculté de pharmacie de l’université Kindai, à Higashiosaka, dans la préfecture d’Osaka. Elle propose une explication d’ensemble de la manière dont un signal de recrutement, une population spécialisée de cellules immunitaires et des molécules agissant sur l’inflammation et les cellules stellaires peuvent limiter les lésions hépatiques chroniques dans un modèle expérimental.

Points clés

• CCL28 a contribué à attirer des cellules IgA régulatrices de l’immunité dans les foies lésés de souris, par l’intermédiaire du récepteur CCR10.
• Les souris dépourvues de CCL28 présentaient moins de cellules IgA dans le foie, des taux d’ALAT plus élevés et une fibrose plus sévère.
• Les cellules recrutées exprimaient IL-10 et FasL, des molécules impliquées dans la suppression de l’inflammation et le déclenchement de la mort de cellules cibles.
• Les expériences en laboratoire ont établi un lien entre l’activité de FasL et la destruction des cellules stellaires hépatiques, qui produisent le tissu cicatriciel.
• Le blocage de la signalisation de l’IL-10 ou de FasL a aggravé les lésions hépatiques et la fibrose chez les souris.
• Ces résultats ouvrent une piste de recherche thérapeutique ; leur application aux patients doit encore être étudiée.