Une étude japonaise sur la démence met en évidence des liens différents entre APOE ε4 et les facteurs de risque modifiables

Un risque de démence plus faible est associé à moins de facteurs de risque, même avec une copie d’APOE ε4

Une étude menée auprès de 9 605 adultes japonais âgés de 65 ans ou plus a révélé qu’un profil de santé et de mode de vie plus favorable était associé à une probabilité plus faible de démence chez les personnes porteuses d’une copie d’APOE ε4, un important facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer. La même association a été observée chez les personnes ne portant aucune copie ε4, mais n’a pas été mise en évidence chez les 87 participants qui en portaient deux.

Les différences étaient substantielles. Par rapport aux personnes du même groupe génétique ayant des scores de risque plus élevés, celles dont les scores étaient plus faibles présentaient une probabilité ajustée de démence existante inférieure de 65 % chez les personnes sans ε4 et de 40 % chez celles qui en avaient une copie. Il s’agit de différences de probabilité, et non de la preuve que modifier ses habitudes réduirait de ces pourcentages le risque futur de démence d’une personne.

Chez les personnes porteuses de deux copies ε4, la prévalence de la démence était similaire dans les deux catégories de risque : 17,4 % dans le groupe au score le plus faible et 16,7 % dans celui au score le plus élevé. Ce résultat doit être interprété avec prudence, car ce sous-groupe génétique était de petite taille et les estimations statistiques manquaient de précision.

Dans son communiqué sur la recherche daté du 5 juin 2026, l’université de Kyushu présente ces résultats comme un indice que la prise en charge de facteurs modifiables pourrait aider les personnes présentant une certaine prédisposition héréditaire. L’étude elle-même a toutefois examiné la démence et les facteurs de risque au même moment. Elle n’a pas évalué de programme de prévention ni établi qu’un profil favorable était à l’origine de meilleurs résultats.

Ce que montre réellement la comparaison génétique

APOE est un gène impliqué dans le métabolisme des lipides. Son variant ε4 est associé à la maladie d’Alzheimer, mais en être porteur ne signifie pas que l’on a reçu un diagnostic de démence. En règle générale, chacun hérite d’une copie d’APOE de chacun de ses parents. Une personne porteuse d’une copie ε4 est dite hétérozygote ; celle qui en porte deux est dite homozygote.

L’étude comptait 7 904 personnes sans ε4, 1 614 personnes porteuses d’une copie et 87 porteuses de deux copies. Ce dernier groupe représentait environ 0,9 % des participants, d’après le calcul 87 sur 9 605. Il importe de distinguer ces groupes, car réunir toutes les personnes porteuses d’ε4 dans une seule catégorie masquerait les différences observées.

Dans l’étude publiée, les probabilités ajustées de démence étaient 2,30 fois plus élevées que chez les personnes sans ε4 pour les participants porteurs d’une copie, et 11,04 fois plus élevées pour ceux qui en avaient deux. Les intervalles de confiance à 95 % correspondants étaient de 1,76 à 2,97 et de 5,33 à 21,68. Ces intervalles indiquent le degré d’incertitude entourant chaque estimation, nettement plus élevé dans le groupe le plus restreint.

On a recensé 337 cas de démence parmi les participants sans ε4, 107 chez ceux qui en avaient une copie et 15 chez ceux qui en avaient deux. Calculées à partir de ces effectifs, les proportions non ajustées étaient d’environ 4,3 %, 6,6 % et 17,2 %. Ces proportions observées et les rapports de cotes ajustés décrivent différents aspects des résultats et ne sont pas interchangeables.

Le score de risque reposait sur sept facteurs

Les chercheurs ont utilisé un score pondéré conçu pour évaluer le risque de démence chez les adultes japonais. Il prenait en compte le niveau d’études, l’hypertension, le diabète, un faible poids corporel, les antécédents d’AVC, le tabagisme actuel et l’inactivité physique. Un score de zéro à deux points était classé comme faible ; un score de trois points ou plus, comme élevé.

Le système attribuait des pondérations différentes au lieu de simplement compter le nombre de facteurs présents chez une personne :

• Neuf années d’études ou moins : un point.
• Hypertension : un point.
• Diabète : deux points.
• Indice de masse corporelle inférieur à 18,5 : un point.
• Antécédents d’AVC : deux points.
• Tabagisme actuel : un point.
• Sédentarité : deux points.

Ainsi, le diabète associé à l’hypertension suffirait, par exemple, à atteindre la catégorie de score élevé. L’hypertension seule ne suffirait pas. Le score mesure donc une combinaison particulière de facteurs pondérés, et non une appréciation générale de l’état de santé d’une personne.

La notion de facteurs modifiables doit elle aussi être nuancée. Le tabagisme, l’activité physique et la prise en charge de problèmes de santé peuvent éventuellement évoluer, mais on ne peut pas simplement effacer, plus tard dans la vie, des années de scolarité ou des antécédents d’AVC. L’analyse n’a pas déterminé quel changement individuel serait le plus bénéfique ni montré que la baisse du score d’une personne préviendrait la démence.

L’association était moins marquée chez les porteurs d’une copie ε4

Chez les personnes sans ε4, la prévalence non ajustée de la démence était de 2,7 % dans le groupe au score le plus faible et de 9,6 % dans celui au score le plus élevé. Chez les personnes porteuses d’une copie, les chiffres correspondants étaient de 5,1 % et 12,3 %. Les deux comparaisons indiquaient la même tendance, même si leur ampleur différait après ajustement statistique.

Après ajustement en fonction de l’âge, du sexe et du site de recherche, le rapport de cotes comparant les scores faibles aux scores élevés était de 0,35 chez les personnes sans ε4, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,28 à 0,45. Chez les personnes porteuses d’une copie, il était de 0,60, avec un intervalle de 0,38 à 0,97. Un rapport de cotes inférieur à un indique une probabilité plus faible dans le groupe considéré.

Les chercheurs ont également constaté que les probabilités ajustées de démence chez les personnes porteuses d’une copie ε4 et ayant un score plus faible étaient comparables à celles des personnes sans ε4 et ayant un score plus élevé. Cette comparaison étaye un message central de l’étude : la prédisposition génétique et le profil de risque clinique comptent tous deux. Elle n’établit pas que des habitudes favorables effacent le risque héréditaire.

Un test statistique visant à déterminer si l’association variait selon le nombre de copies ε4 a donné une valeur p de 0,03. Ce résultat étaye l’existence d’une différence entre les groupes génétiques selon le modèle des chercheurs, mais ne permet pas d’en établir la cause ni de savoir comment elle réagirait à un traitement.

Pourquoi le résultat concernant les deux copies ne permet pas de trancher la question de la prévention

Chez les participants porteurs de deux copies ε4, le rapport de cotes ajusté comparant les scores faibles aux scores élevés était de 1,34. Son intervalle de confiance à 95 % allait de 0,30 à 7,69, couvrant des possibilités allant d’une probabilité nettement plus faible à une probabilité nettement plus élevée. L’étude n’a donc pas mis en évidence d’association claire dans ce groupe, plutôt que de prouver que les facteurs modifiables n’ont aucun effet.

Seules 18 personnes porteuses de deux copies avaient un score élevé, contre 69 ayant un score faible. Avec 15 cas de démence dans l’ensemble du sous-groupe génétique, les données étaient limitées pour estimer les différences entre ces catégories. Ce point est particulièrement important pour interpréter les pourcentages de prévalence apparemment similaires.

Parmi les participants déjà atteints de démence, l’âge médian déclaré au début de la maladie était de 82,0 ans chez les personnes sans ε4, de 79,7 ans chez celles qui en avaient une copie et de 71,1 ans chez celles qui en avaient deux. Les âges au début de la maladie ont été recueillis auprès des participants ou de leurs informateurs et, lorsque cela était possible, vérifiés à l’aide des informations médicales. Ils décrivent les cas existants et ne correspondent pas à l’âge attendu pour chaque personne ayant un génotype donné.

Les auteurs appellent à mener des études suivant les participants dans le temps et des essais de prévention distincts selon le génotype, notamment des recherches sur le moment opportun pour intervenir chez les personnes porteuses de deux copies. La présente analyse ne permet pas de déterminer si des changements plus précoces dans la vie produiraient des résultats différents.

Les examens cérébraux ont étayé une partie des observations

Des données d’imagerie par résonance magnétique étaient disponibles pour 8 793 participants. Chez les personnes sans ε4 et celles qui en avaient une copie, les scores de risque les plus faibles étaient associés à des volumes plus importants de l’hippocampe et de matière grise, ainsi qu’à des volumes plus faibles de lésions de la substance blanche. L’hippocampe intervient dans la mémoire, tandis que la matière grise contient de nombreux corps cellulaires des neurones du cerveau.

Les lésions de la substance blanche sont des anomalies visibles sur les images, dans les tissus qui assurent les connexions entre les régions du cerveau. Les chercheurs ont ajusté les volumes cérébraux en fonction de la taille estimée de la tête et tenu compte de l’âge, du sexe et du site de recherche dans leurs comparaisons. Ils n’ont pas relevé de différence nette de volume de l’amygdale entre les groupes de score.

Parmi les participants porteurs de deux copies ε4, aucune différence statistiquement significative entre les scores faibles et élevés n’a été observée pour les volumes cérébraux mesurés. Toutefois, les tests formels n’ont pas mis en évidence d’interaction significative entre le génotype et la catégorie de score pour ces mesures d’imagerie. Les résultats des examens ne doivent donc pas être présentés comme une confirmation statistique indépendante de tous les aspects de l’interaction observée pour la démence.

Dans l’ensemble des groupes d’âge, les associations entre un âge plus avancé et des volumes plus faibles de l’hippocampe, de l’amygdale et de la matière grise étaient plus marquées dans le groupe porteur de deux copies. Il s’agissait de comparaisons entre des personnes évaluées au départ, et non d’examens répétés documentant l’évolution du cerveau de chaque participant au fil du temps.

Les marqueurs sanguins ont livré un tableau plus nuancé

L’analyse sanguine portait sur 1 502 participants de Hisayama, dans la préfecture de Fukuoka, et non sur l’ensemble des huit communautés étudiées. Les échantillons ont été prélevés en 2017 et 2018, conservés congelés, puis analysés en 2023. Cette distinction permet de différencier la date du prélèvement sanguin de celle de l’analyse ultérieure en laboratoire.

Les chercheurs ont mesuré le rapport entre deux protéines bêta-amyloïdes, Aβ42 et Aβ40 ; la protéine tau phosphorylée en position 181, appelée p-tau181 ; et la chaîne légère des neurofilaments, ou NfL. Les mesures de l’amyloïde et de la protéine tau renseignent sur des processus liés à la biologie de la maladie d’Alzheimer, tandis que la NfL est un marqueur associé aux lésions des cellules nerveuses.

À mesure que le nombre de copies ε4 augmentait, le rapport amyloïde était plus faible et les taux de p-tau181 plus élevés dans les deux catégories de score de risque. Au sein de chaque groupe génétique, toutefois, aucun de ces deux marqueurs ne présentait de différence significative entre les scores faibles et élevés.

La NfL montrait une autre tendance. Ses taux étaient plus élevés dans le groupe au score de risque le plus élevé chez les personnes sans ε4 et chez celles qui en avaient une copie, mais pas chez celles qui en avaient deux. Dans leur ensemble, les résultats suggèrent que les associations entre le score, la démence et la structure cérébrale ne se retrouvaient pas pour tous les marqueurs biologiques. Ils ne permettent ni d’établir un mécanisme ni de prouver que la prise en charge des composantes du score modifie les processus liés à l’amyloïde ou à la protéine tau.

Un processus d’évaluation commun dans huit communautés

L’analyse s’inscrivait dans le cadre de la Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, connue sous le nom de JPSC-AD. Les examens initiaux ont eu lieu entre 2016 et 2018 à Hirosaki, Yahaba, Nakajima à Nanao, dans l’arrondissement d’Arakawa à Tokyo, à Ama, Nakayama à Iyo, Hisayama et Arao. Sur les 11 408 participants âgés de 65 ans ou plus, 9 605 ont été inclus dans l’analyse de la démence après exclusions.

L’évaluation de la démence suivait un processus standardisé sur l’ensemble des sites. Des professionnels formés procédaient d’abord à un dépistage cognitif. Les participants chez qui une démence était suspectée étaient ensuite examinés par des psychiatres ou des neurologues. Les diagnostics étaient réévalués indépendamment par des spécialistes d’établissements participants autres que celui où le diagnostic initial avait été posé.

La collaboration réunissait notamment Toshiharu Ninomiya, professeur à l’université de Kyushu, le chercheur Masaya Kumamoto et Yukihide Momozawa, directeur adjoint de centre au RIKEN, ainsi que des chercheurs d’autres établissements participants. Le communiqué de recherche de l’université de Tohoku cite Yasuyuki Taki, professeur à l’Institut du développement, du vieillissement et du cancer de l’établissement, parmi les chercheurs participants.

Les universités indiquent que les travaux ont bénéficié du soutien du programme de recherche sur la démence de l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux et d’une collaboration de recherche avec Suntory Holdings. La JPSC-AD continue de suivre les cas de démence, de maladies cardiovasculaires et de décès, mais cet article présente une analyse des données initiales, et non les résultats de ce suivi en cours.

Les dates de publication diffèrent et des preuves de causalité restent nécessaires

Les notices officielles indiquent des dates de publication différentes pour le même article, paru dans Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, volume 18, numéro 2, sous la référence e70371 et le DOI 10.1002/dad2.70371. La chronologie distingue la collecte et l’analyse des données de la publication :

• 2016 à 2018 : examens initiaux dans les huit communautés.
• 2017 à 2018 : prélèvement des échantillons sanguins de Hisayama utilisés pour l’analyse des biomarqueurs.
• 2023 : analyse en laboratoire de ces échantillons sanguins congelés.
• 1er avril 2026 : date de publication indiquée dans la notice de publication de l’université de Kyushu.
• 21 mai 2026 : date affichée dans la notice de la revue hébergée par PubMed Central, qui indique également une acceptation le 26 avril.
• 22 mai 2026 : date de publication annoncée par les universités de Kyushu et de Tohoku.
• 5 juin 2026 : publication des communiqués des universités sur les résultats.

Les notices n’expliquent pas ces divergences. Elles désignent le même article, mais la date du 1er avril précède celle de son acceptation, indiquée dans la notice de l’article.

Ninomiya, professeur au département d’épidémiologie et de santé publique de l’université de Kyushu, a livré une interprétation prudente. Voici la traduction de sa déclaration, prononcée en japonais :

Même les personnes porteuses du génotype APOE ε4, si elles sont hétérozygotes, pourraient réduire leur risque de démence en réexaminant leur mode de vie.

Le conditionnel est essentiel. Comme les facteurs de santé et la démence ont été évalués au même moment, l’analyse ne permet pas d’établir lequel est apparu en premier. La démence elle-même peut, par exemple, influer sur l’activité physique et le poids corporel. Les résultats justifient de poursuivre les recherches sur la prévention selon le génotype, mais ne garantissent pas une protection et ne permettent pas de conclure que les personnes porteuses de deux copies ne peuvent pas en tirer bénéfice. Aucune date n’a été annoncée pour un essai de prévention ni pour la publication des prochains résultats du suivi.

Points clés

• L’analyse a porté sur 9 605 adultes japonais âgés de 65 ans ou plus, issus de huit communautés.
• Des scores de risque plus faibles étaient associés à une probabilité moindre de démence chez les personnes porteuses de zéro ou d’une copie d’APOE ε4.
• Les personnes porteuses de deux copies avaient une probabilité ajustée de démence 11,04 fois supérieure à celle des personnes sans ε4.
• Le sous-groupe porteur de deux copies ne comptait que 87 personnes, ce qui rend les comparaisons en son sein incertaines.
• Les examens cérébraux étayaient les associations avec une structure plus favorable chez les personnes porteuses de zéro ou d’une copie ; les résultats des marqueurs sanguins variaient.
• L’étude a évalué des cas de démence existants et ne peut pas prouver que la modification des facteurs de risque prévient une maladie future.