Aucune tumeur liée à la greffe détectée chez quatre patients jusqu’à quatre ans après un traitement médullaire par cellules iPS

Quatre patients, deux à quatre ans de suivi de sécurité

Chez quatre hommes atteints de lésions graves de la moelle épinière cervicale, aucun développement tumoral ni événement indésirable attribué aux cellules progénitrices neurales transplantées n’a été observé au cours des deux à quatre années de suivi d’une étude clinique japonaise. Chaque patient a reçu une injection de 2 millions de cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites, ou cellules iPS, dans la moelle épinière lésée. Deux d’entre eux sont ensuite passés de la catégorie la plus grave d’atteinte médullaire à des catégories indiquant une certaine récupération des mouvements sous le niveau de la lésion.

Les résultats, publiés le 21 juillet 2026 dans l’étude de Nature Medicine, montrent que la procédure peut être réalisée avec un profil de sécurité acceptable chez un petit groupe de patients soigneusement sélectionnés. Ils ne démontrent pas que les cellules sont à l’origine des améliorations. L’essai ne comptait que quatre participants, ne comportait aucun groupe comparatif constitué par tirage au sort et n’a pas montré directement que les cellules transplantées avaient survécu ou étaient devenues des éléments fonctionnels de la moelle épinière.

L’hôpital universitaire de Keio et le centre médical de Murayama ont mené ces travaux auprès de patients traités pendant la phase subaiguë, dans les semaines suivant la lésion. Il s’agissait de la première transplantation clinique de cellules souches/progénitrices neurales dérivées de cellules iPS dans une moelle épinière humaine lésée. L’objectif principal était d’évaluer la sécurité, tandis que la récupération neurologique constituait un critère exploratoire.

Cette distinction est importante : éviter une croissance cellulaire anormale est une étape indispensable vers un éventuel traitement, mais prouver qu’une greffe rétablit des fonctions nécessite des évaluations supplémentaires. Ces résultats justifient la poursuite de l’évaluation clinique ; ils ne permettent pas de conclure qu’un traitement efficace est prêt à être utilisé en routine.

Qui a reçu la greffe ?

Sept personnes ont été évaluées entre décembre 2021 et novembre 2023, et quatre remplissaient les critères de transplantation. Il s’agissait de quatre hommes âgés de 26 à 66 ans, présentant des lésions cervicales de niveaux C4 à C6. Tous étaient classés A selon l’échelle de déficience de l’Association américaine des lésions médullaires (American Spinal Injury Association Impairment Scale), soit AIS A ; ce classement a été confirmé le jour de la transplantation.

Le classement AIS A signifie que les examens ne détectent aucune fonction sensitive ou motrice dans les segments sacrés les plus bas pris en compte pour classer une lésion médullaire. Il décrit une lésion complète sur le plan clinique, mais ne signifie pas nécessairement que la moelle épinière a été physiquement sectionnée. Le protocole enregistré excluait les lésions impliquant une section complète ou plusieurs zones lésées.

Le protocole autorisait un éventail plus large de lésions, de C3/C4 au niveau du cou à T10 dans la région thoracique, et incluait les hommes comme les femmes âgés de 18 ans ou plus. Les participants effectivement recrutés formaient donc un groupe plus restreint que celui défini par les critères d’éligibilité. Les résultats obtenus chez ces quatre hommes ne permettent pas d’établir la sécurité ou les bénéfices du traitement pour l’ensemble des lésions médullaires.

Les patients devaient également présenter une stabilité neurologique et pouvoir subir une intervention chirurgicale, un traitement immunosuppresseur et des évaluations répétées. Une infection active, une atteinte grave d’un organe ou des problèmes respiratoires sévères figuraient parmi les motifs d’exclusion. Après stabilisation de la colonne vertébrale dans des hôpitaux de soins aigus, les candidats étaient transférés à l’hôpital universitaire de Keio pour y être évalués.

Préparation et administration des cellules

Les cellules souches pluripotentes induites sont des cellules adultes reprogrammées pour retrouver un état leur permettant de produire de nombreux types cellulaires. La greffe utilisait des cellules progénitrices neurales, dont la capacité de différenciation est plus limitée : elles peuvent devenir des cellules nerveuses et des cellules de soutien appelées cellules gliales. L’approche envisagée consiste à introduire des cellules susceptibles de contribuer à la réparation du tissu nerveux lésé, plutôt que de transplanter des cellules iPS indifférenciées.

La lignée cellulaire de départ, YZWJs513, provenait de sang de cordon ombilical donné par une personne en bonne santé. Elle avait été créée au Centre de recherche et d’application des cellules iPS de l’université de Kyoto, dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. L’hôpital national d’Osaka a produit les cellules progénitrices neurales, qui répondaient à des normes de qualité prédéfinies avant leur utilisation.

Le produit a été congelé pour être stocké et expédié à Keio. Quatre jours avant la transplantation, les cellules ont été décongelées et mises en culture. Elles ont également reçu pendant 24 heures un inhibiteur de la gamma-sécrétase afin de supprimer la signalisation Notch, une voie impliquée dans la régulation du développement cellulaire. Le milieu de culture et l’inhibiteur ont été éliminés avant que les cellules soient mises en suspension dans du liquide céphalorachidien artificiel.

Chaque participant a reçu une injection unique de 2 millions de cellules au centre de la lésion médullaire. La rééducation habituelle s’est poursuivie dans le cadre du système national japonais d’assurance maladie. La transplantation ayant eu lieu parallèlement à la rééducation et à la récupération naturelle, les changements fonctionnels observés par la suite ne peuvent être attribués aux seules cellules.

Résultats du suivi de sécurité

Les quatre participants ont terminé l’étude initiale de 52 semaines. Les chercheurs ont recensé 84 événements indésirables, en comptant séparément les occurrences répétées. Ce total permet de mieux comprendre le résultat mis en avant : l’étude ne conclut pas à l’absence de problèmes médicaux. Elle n’a relevé aucun événement indésirable attribué aux cellules transplantées.

Un événement répondait à la définition d’un événement indésirable grave : une mesure transitoire du potassium sanguin de 6 milléquivalents par litre. Le participant n’avait aucun symptôme, la mesure est revenue spontanément à la normale et les chercheurs ont estimé qu’elle correspondait probablement à un artefact de prélèvement sanguin plutôt qu’à une anomalie clinique réelle.

Deux événements modérés ont été attribués à l’intervention : une augmentation des sécrétions des voies respiratoires supérieures et une fuite de liquide céphalorachidien. Vingt-deux autres événements, légers ou modérés, ont été considérés comme liés au tacrolimus, utilisé pour supprimer la réponse immunitaire contre les cellules du donneur. Un faible taux de magnésium et des infections urinaires ont été observés chez les quatre participants. Les infections urinaires sont fréquentes après une lésion médullaire, mais une contribution du tacrolimus n’a pas pu être exclue.

Le tacrolimus a été commencé la veille de la transplantation, poursuivi pendant six mois, puis arrêté avant le neuvième mois. Les résultats couvrent donc à la fois la période d’immunosuppression et une période plus longue après son arrêt, pendant laquelle d’éventuels problèmes tardifs auraient pu apparaître.

L’imagerie n’a révélé aucun signe de croissance anormale

L’une des principales inquiétudes concernant les traitements issus de cellules souches pluripotentes est que des cellules indésirables puissent se multiplier de façon anormale ou former des tumeurs. Les chercheurs ont réalisé des examens répétés par imagerie par résonance magnétique (IRM) ainsi qu’une tomographie par émission de positons (TEP) du corps entier à la semaine 24 afin de rechercher des anomalies suspectes. La TEP mesure la captation d’un traceur radioactif et peut aider à repérer des zones présentant une activité métabolique inhabituelle.

Au cours de la première année, ni l’IRM ni la TEP n’ont montré de signe évoquant une prolifération cellulaire anormale dans la moelle épinière. Les examens d’imagerie ultérieurs n’ont pas non plus révélé de tumeur ni d’autre anomalie attribuée au greffon. Certains patients ont présenté des changements compatibles avec une myélomalacie chronique, c’est-à-dire une atteinte ou un ramollissement du tissu médullaire, que les chercheurs ont jugés compatibles avec l’évolution naturelle de la lésion initiale.

Le suivi a duré quatre ans pour le premier patient, trois ans pour le deuxième, deux ans et demi pour le troisième et deux ans pour le quatrième. Aucun événement indésirable grave tardif ni aucune détérioration neurologique progressive n’ont été constatés. Ces observations étayent la sécurité du traitement sur les périodes étudiées, mais quatre patients ne suffisent pas à exclure des complications rares.

Quels changements dans la motricité et l’autonomie quotidienne ?

Les quatre patients ont progressé dans les évaluations de la motricité et de l’autonomie pendant la période initiale de l’étude. Le score moteur des normes internationales de classification neurologique des lésions médullaires, compris entre 0 et 100, mesure la fonction musculaire. L’amélioration médiane entre le début de l’étude et l’évaluation rapportée à la semaine 52 était de 13 points, les gains individuels allant de 10 à 40 points.

Les scores moteurs ont augmenté le plus rapidement au cours des 12 premières semaines suivant la transplantation, puis les progrès ont ralenti chez la plupart des participants durant la première année. Les tests sensitifs du tact léger et de la piqûre ont également montré une amélioration. Ces mesures décrivent la récupération observée, mais n’en expliquent pas la cause.

Deux participants ont changé de catégorie AIS : l’un est passé de A à C, l’autre de A à D. Ces deux catégories correspondent à une lésion incomplète sur le plan moteur, avec des mouvements volontaires sous le niveau de la lésion. Le grade D exige qu’une plus grande proportion des muscles évalués sous ce niveau ait une force suffisante pour bouger contre la gravité. Une amélioration du classement AIS ne démontre pas, à elle seule, une capacité particulière, comme marcher sans aide.

Les scores de la mesure d’autonomie après lésion médullaire III (Spinal Cord Independence Measure III), qui évalue les activités quotidiennes, ont également augmenté chez tous les participants. Après la première année, la fonction motrice et les catégories AIS sont restées globalement stables. Les légères baisses ultérieures des scores d’autonomie chez deux participants s’expliquaient par un changement du mode de gestion de la vessie, choisi pour des raisons pratiques, et non par une détérioration neurologique.

Comparaison avec le registre

Pour mettre ces changements en perspective, les chercheurs ont utilisé la base de données du Japan Single Center Study for Spinal Cord Injury, tenue au Spinal Injuries Center de Fukuoka. Sur 986 patients hospitalisés entre 2013 et 2024, ils en ont identifié 52 répondant aux critères d’éligibilité de l’essai. Il s’agissait d’une comparaison historique, et non d’un groupe témoin recruté en même temps que les patients greffés.

Dans l’analyse du registre portant sur les patients dont les mesures étaient disponibles à chaque évaluation, l’augmentation médiane du score moteur était de 5 points à la semaine 24 et de 7 points à la semaine 52. Dans le groupe transplanté, les gains correspondants étaient de 7 et 13 points. À la semaine 52, l’amélioration médiane du groupe transplanté dépassait donc de 6 points celle observée dans le registre.

La prise en compte des mesures de suivi manquantes modifiait les estimations du registre. Une analyse reportant à chaque évaluation le dernier résultat enregistré pour chaque patient aboutissait à des gains médians de 4 points aux deux échéances. Cette méthode inclut les patients dont les mesures ultérieures manquent, mais suppose que leur état est resté identique à celui constaté lors de la dernière mesure.

Deux des quatre patients greffés, soit 50 %, ont atteint le niveau AIS C ou supérieur. Dans le registre, ce résultat concernait 3 patients sur 25 ayant une évaluation disponible à la semaine 52, soit 12 %, et 8 patients sur 52, soit 15,4 %, selon l’analyse reportant le dernier résultat. Ces écarts sont encourageants, mais chaque patient greffé représente 25 points de pourcentage. Le faible nombre de participants, les données manquantes du registre et les différences de sélection des patients empêchent de conclure de manière fiable que la transplantation a donné de meilleurs résultats que les soins habituels.

Ce qui reste à démontrer

L’étude était ouverte : les patients et les cliniciens savaient que le traitement avait été administré, et toutes les personnes recrutées l’ont reçu. En l’absence de répartition aléatoire dans un groupe comparatif contemporain, il est impossible de distinguer avec certitude les effets de la transplantation de ceux de la récupération spontanée, de la rééducation ou d’autres aspects des soins. Les auteurs précisent explicitement que les améliorations ne peuvent pas être attribuées à la greffe.

Les chercheurs n’ont pas non plus pu démontrer directement que le greffon avait survécu, s’était différencié en plusieurs types de cellules neurales ou avait établi des connexions fonctionnelles avec les circuits nerveux existants des patients. La stabilité des examens d’imagerie et l’absence de détérioration après l’arrêt du tacrolimus sont compatibles avec la persistance du greffon, mais ne prouvent ni la survie des cellules ni leur contribution à la récupération.

Les tests immunitaires n’ont révélé aucun lien clair entre la compatibilité donneur-receveur et les résultats neurologiques. Deux patients présentaient des variants communs avec le donneur aux six principaux loci des antigènes leucocytaires humains examinés, tandis que les deux autres n’avaient qu’une compatibilité très limitée. Aucun signe de rejet n’a été détecté, mais quatre cas ne permettent pas de déterminer le degré de compatibilité nécessaire pour les futurs patients.

La douleur et la raideur musculaire ont également été surveillées. Tous les participants ont signalé des douleurs, mais aucun n’a présenté de douleur persistante évaluée à 5 ou plus sur l’échelle numérique utilisée. Les symptômes pouvaient être maîtrisés par des médicaments par voie orale. Trois patients présentaient une légère spasticité de la cheville à la semaine 52, sans spasticité plus sévère ni nécessité d’un traitement invasif. Les évaluations ultérieures n’ont pas mis en évidence d’augmentation régulière des douleurs neuropathiques.

Calendrier de publication et prochaines étapes

Les travaux ont été dirigés par Hideyuki Okano, directeur et professeur au Centre de recherche en médecine régénérative de l’université Keio, et Masaya Nakamura, professeur et chef du département de chirurgie orthopédique de Keio. Le communiqué de Keio du 27 juillet rassemble les résultats cliniques initiaux et les observations de sécurité ultérieures, et plaide pour la poursuite du développement de cette approche.

La fiche de l’essai dans le registre UMIN, identifiant UMIN000035074, prévoyait une transplantation 14 à 28 jours après la lésion. Le critère principal était le recensement des événements indésirables jusqu’à un an, et l’efficacité constituait un critère secondaire. Le recrutement est indiqué comme terminé. Les dates administratives du registre et l’état de publication doivent être distingués de ceux de l’article paru ultérieurement :

• 1er décembre 2020 : les informations sur l’étude sont rendues publiques dans le registre.
• Décembre 2021 à novembre 2023 : sept candidats sont évalués et quatre sont recrutés.
• 30 novembre 2024 : le registre indique la date du dernier suivi.
• 18 septembre 2025 : le registre indique que l’analyse est terminée.
• 21 juillet 2026 : les résultats combinés sont publiés en ligne dans Nature Medicine.
• 27 juillet 2026 : Keio publie son communiqué sur les résultats.

La version du registre, modifiée pour la dernière fois en octobre 2025, indique toujours que les résultats ne sont pas publiés et ne comporte aucun résultat. Elle ne tient donc compte ni de la publication de juillet 2026 ni de la durée totale du suivi rapportée dans l’article. L’article mentionne également les enregistrements UMIN000050104 et jRCTa031190228.

Ces documents n’annoncent aucune date pour un nouvel essai, une décision réglementaire ou une mise à disposition en pratique courante. La prochaine étape scientifique consiste à évaluer plus fiablement les bénéfices chez d’autres patients, tout en poursuivant la surveillance des problèmes de sécurité tardifs et en trouvant des moyens de vérifier la survie et le fonctionnement du greffon.

Points clés

• Quatre hommes atteints de lésions médullaires cervicales complètes ont reçu chacun 2 millions de cellules progénitrices neurales dérivées de cellules iPS.
• Aucune tumeur ni aucun événement indésirable attribué aux cellules transplantées n’a été détecté pendant les deux à quatre années de suivi.
• L’étude a recensé 84 événements indésirables, dont des problèmes associés à l’intervention chirurgicale et à l’immunosuppression.
• L’amélioration médiane du score moteur a atteint 13 points à la semaine 52, et deux patients sont passés du grade AIS A au grade C ou D.
• Les chiffres de récupération dépassaient ceux des comparaisons historiques avec le registre, mais l’étude ne peut pas établir que la transplantation est à l’origine des progrès.
• La survie et le fonctionnement du greffon n’ont pas été directement démontrés ; des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires.