Une équipe de Tsinghua crée des modèles d’embryons de souris dotés d’un tissu cardiaque battant à partir de cellules souches induites chimiquement

Des cellules reprogrammées chimiquement donnent naissance à des modèles d’embryons organisés

Une équipe de l’université Tsinghua dirigée par le chercheur en cellules souches Ding Sheng a créé des modèles d’embryons de souris à partir de cellules souches induites chimiquement. Elle a obtenu des cellules sanguines, des vaisseaux sanguins en développement, des lignées de cellules reproductrices précoces et du tissu cardiaque capable de contractions rythmiques. Publiés dans Nature le 14 octobre 2026, ces travaux suivent le développement depuis les stades précédant l’implantation jusqu’aux débuts de la formation des organes, entièrement hors de l’utérus.

Les modèles ressemblaient étroitement à des embryons de souris naturels au jour embryonnaire 8,5, appelé E8.5. Après une culture prolongée, leur tissu cardiaque fonctionnel est devenu très comparable à celui d’embryons naturels au stade E10.5, selon l’étude publiée dans Nature, intitulée Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells.

Ding, doyen fondateur de l’École des sciences pharmaceutiques de Tsinghua, et ses collègues sont partis d’un seul type de cellule induit chimiquement, plutôt que de spermatozoïdes et d’ovules. Dans des conditions de culture adaptées, ces cellules se sont organisées en structures contenant à la fois des tissus du corps en développement et des tissus de soutien qui se forment normalement à l’extérieur de celui-ci.

La principale avancée réside dans la continuité : la même population cellulaire de départ a généré des stades successifs du développement précoce, au lieu de produire des fragments de tissus isolés. Aucun souriceau complet n’a été obtenu. Ces travaux établissent un système expérimental permettant d’étudier le déroulement du développement précoce et les étapes auxquelles il peut échouer.

Ce que change la reprogrammation chimique

Les cellules de départ sont appelées cellules souches totipotentes induites chimiquement, ou ciTotiSC. La totipotence désigne la capacité à produire à la fois les différents types de cellules de l’organisme et les tissus de soutien nécessaires au développement, notamment ceux qui contribuent à la formation du placenta. Chez la souris, l’ovule fécondé et les cellules de l’embryon au stade le plus précoce possèdent cette remarquable capacité de développement.

Les cellules souches pluripotentes ont un potentiel plus limité : elles peuvent produire les nombreux types de cellules de l’organisme, tandis que la totipotence s’étend aussi aux lignées de soutien situées hors de l’embryon. L’équipe de Ding utilise des substances chimiques pour faire évoluer des cellules souches pluripotentes de souris vers cet état plus précoce. Dans leur dernière étude, les chercheurs qualifient les cellules de départ de cellules de type totipotent.

La démarche expérimentale comporte donc plusieurs étapes. Les chercheurs établissent une population de cellules souches adaptée, en modifient l’état par des substances chimiques, puis créent des conditions qui lui permettent d’amorcer un développement organisé. Les premières expériences fondatrices utilisaient des cellules souches pluripotentes de souris comme matériau de départ immédiat.

La notion d’un seul type de cellule est également au cœur du résultat. De nombreux modèles d’embryons reposent sur l’association de plusieurs populations cellulaires spécialisées. Ici, un seul type de cellule induit a fourni les différentes lignées nécessaires à la construction du modèle, les cellules adoptant progressivement des rôles distincts au fil du développement.

Comment les modèles passent d’un amas cellulaire aux premiers organes

Les modèles de Tsinghua ont traversé des stades ressemblant à la morula, un amas compact précoce de cellules, puis au blastocyste, une structure dotée d’une cavité et de populations cellulaires distinctes. Les chercheurs ont constaté que leurs structures de blastocyste ressemblaient aux blastocystes naturels, tant par leur forme que par la répartition des cellules en différentes lignées de développement.

Les blastocystes naturels s’implantent normalement dans l’utérus avant de poursuivre leur développement. Le système de laboratoire a permis de prolonger celui-ci à l’extérieur de l’utérus, donnant aux chercheurs la possibilité de suivre des processus qui se déroulent habituellement dans le corps de la mère.

La gastrulation a constitué l’une des grandes étapes. Au cours de cette phase, les cellules se réorganisent en trois feuillets fondamentaux à partir desquels se développent notamment le système nerveux, les muscles et l’intestin. Les modèles ont également établi un axe embryonnaire, une organisation spatiale qui contribue à déterminer l’emplacement des différentes régions du corps.

La formation des cellules sanguines et le développement précoce des organes ont suivi. Les auteurs de l’étude, décrivant cette séquence de développement dans leur article de Nature, écrivent :

Les modèles embryonnaires dérivés de ciTotiSC (ciToti-EM) ainsi obtenus ont franchi plusieurs étapes clés du développement, notamment la gastrulation, la formation de l’axe embryonnaire, l’hématopoïèse et l’organogenèse précoce. Ils ressemblaient étroitement à des embryons naturels (NE) au jour embryonnaire 8,5 (E8.5).

E8.5 et E10.5 désignent des stades du développement embryonnaire naturel de la souris utilisés à des fins de comparaison. Le modèle d’embryon dans son ensemble ressemblait à des embryons E8.5, tandis que la comparaison ultérieure avec le stade E10.5 concernait le tissu cardiaque après une culture prolongée. Ces repères décrivent différents aspects de l’expérience.

À l’origine, un mélange de trois substances chimiques

L’équipe de Ding a posé les bases de ces travaux dans une recherche publiée en ligne pour la première fois le 21 juin 2022, puis dans le numéro de mai 2023 de Nature, volume 617, pages 792–797. Cette étude antérieure sur l’induction chimique a établi les conditions permettant de générer et de maintenir des ciTotiSC à partir de cellules souches pluripotentes de souris.

Le mélange contenait du TTNPB, de la 1-azakenpaullone et du WS6 ; l’ensemble est appelé TAW. Le TTNPB est un analogue de l’acide rétinoïque, tandis que le WS6 bloque certaines enzymes appelées kinases. Ces petites molécules peuvent modifier les signaux à l’intérieur des cellules et ainsi influer sur les programmes de développement qui deviennent actifs.

Selon trois types de mesures, les cellules induites ressemblaient à celles d’embryons de souris au stade deux cellules : l’activité génétique, la régulation chimique associée à l’ADN et les molécules impliquées dans le métabolisme. Ensemble, ces mesures ont fourni aux chercheurs plusieurs moyens d’évaluer le nouvel état des cellules.

L’équipe a également injecté ces cellules dans des embryons au stade huit cellules. Les cellules introduites ont contribué efficacement aux lignées embryonnaires et extra-embryonnaires. Cette expérience a évalué leur contribution au développement aux côtés d’un embryon existant ; dans les travaux les plus récents, les chercheurs suivent plutôt des modèles générés uniquement à partir du type de cellule induit.

Le maintien des cellules sur de longues périodes constituait un autre aspect essentiel des travaux antérieurs. Disposer d’un approvisionnement stable permet aux scientifiques d’étudier à plusieurs reprises le même état de départ, plutôt que de dépendre de la brève fenêtre durant laquelle il apparaît naturellement.

Trois publications retracent les progrès du domaine

Les travaux les plus récents s’inscrivent dans le prolongement des recherches de l’équipe de Tsinghua sur l’induction cellulaire et d’une approche chimique distincte mise au point par des chercheurs d’autres institutions. Leurs dates de publication permettent de distinguer des avancées qui emploient des termes similaires, mais partent de cellules différentes.

• 21 juin 2022 : l’équipe de Ding publie en ligne sa méthode chimique pour induire et maintenir des ciTotiSC. L’article paraît ensuite dans Nature en mai 2023.
• 7 août 2025 : des chercheurs affiliés au Laboratoire national de Guangzhou, à l’Université médicale de Guangzhou, à l’Université Fudan, à l’Université Westlake et à d’autres institutions publient en ligne dans Cell une approche fondée sur des cellules fondatrices d’embryon.
• 14 octobre 2026 : l’article de l’équipe de Tsinghua dans Nature décrit le développement continu de modèles d’embryons à partir de ciTotiSC, notamment la formation précoce des organes et de tissus cardiaques fonctionnels.

Ces travaux ont en commun d’agir chimiquement sur l’identité des cellules. Ils diffèrent par l’état de développement qu’ils induisent, les conditions chimiques utilisées et les éléments qu’ils apportent sur le développement ultérieur.

Une approche distincte atteint des stades de développement similaires

L’étude publiée en 2025 dans Cell, intitulée A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells, a produit des cellules ressemblant à celles d’embryons de souris au stade huit à 16 cellules. Les chercheurs les ont appelées cellules fondatrices d’embryon induites, ou iEFC.

Leur condition d’induction K4 faisait appel au CHIR99021, à l’inhibiteur d’ALK5 E6165452 et à l’agoniste de RARα AM580. Cette recette diffère du mélange TAW associé aux travaux de Tsinghua sur les ciTotiSC et cible une autre identité cellulaire précoce du développement.

Les iEFC ont formé des modèles de blastocystes, appelés blastoïdes, avec un taux de réussite de 95 %. Lors d’expériences les associant à des embryons naturels, le taux annoncé de formation d’embryons chimériques contribuant aux tissus embryonnaires et extra-embryonnaires allait de 47 % à 73 %. Une chimère contient des cellules provenant de différentes populations de départ.

Le chiffre de 95 % concerne la formation de blastoïdes, tandis que la fourchette de 47 % à 73 % se rapporte aux expériences sur les chimères. Ces chiffres mesurent des résultats expérimentaux différents et proviennent tous deux de l’étude sur les iEFC.

Ces modèles ont atteint une forme comparable à celle d’embryons naturels au stade E8.5–E8.75. Ils ont formé six à 14 paires de somites, des blocs de tissus répétitifs qui contribuent à la formation de structures telles que la colonne vertébrale et les muscles squelettiques. Les chercheurs ont également décrit un tube cardiaque en cours de repliement, des régions cérébrales, des bourgeons optiques, un intestin, un bourgeon caudal et des cellules germinales primordiales en migration.

Mise en regard des résultats de Tsinghua, l’étude publiée dans Cell montre que des états cellulaires précoces induits chimiquement peuvent ouvrir plusieurs voies vers des modèles d’embryons organisés. La comparaison de ces approches pourrait aider les scientifiques à étudier l’influence de l’identité des cellules de départ sur le développement ultérieur.

L’importance des tissus de soutien pour la recherche sur la grossesse

Les modèles de Tsinghua génèrent des tissus extra-embryonnaires ainsi que des tissus du corps en développement. Ces lignées de soutien participent à l’environnement qui permet le développement de l’embryon ; elles occupent donc une place importante dans les recherches de l’équipe.

Ding voit dans ce système un moyen d’étudier les effets des anomalies des tissus extra-embryonnaires sur le développement et d’explorer d’éventuelles interventions. Ces modèles pourraient servir à examiner comment les signaux échangés entre le corps en développement et ses tissus de soutien sont perturbés.

Les troubles de l’implantation et du placenta comptent parmi les pistes de recherche envisagées par l’équipe. Un modèle qui comprend les deux composantes de ces interactions offre une possibilité expérimentale différente de l’étude d’une seule population cellulaire isolée.

L’intérêt pratique tient à la possibilité de suivre un processus au fil du temps. Les chercheurs peuvent examiner comment une modification précoce de l’identité cellulaire ou de l’organisation des tissus est suivie de problèmes de développement ultérieurs, et ainsi relier une perturbation initiale à ses conséquences.

Les cellules reproductrices et les vaisseaux sanguins ouvrent d’autres pistes

Des cellules germinales primordiales sont apparues dans les modèles de Tsinghua. Ce sont des précurseurs précoces de la lignée qui donnera finalement des spermatozoïdes ou des ovules. Après leur transfert dans un système de culture spécialisé, ces précurseurs ont poursuivi leur développement et ont montré qu’ils pouvaient entrer dans les premiers stades de la méiose, le processus de division qui prépare les cellules reproductrices à ne conserver que la moitié du nombre habituel de chromosomes.

Ces cellules restent immatures et leur capacité à se reproduire n’a pas été testée. Ding a proposé d’étudier si les personnes ne produisant pas de spermatozoïdes ou d’ovules fonctionnels pourraient un jour bénéficier d’une approche partant de cellules non reproductrices, produisant des précurseurs de cellules reproductrices au terme d’une période limitée de développement, puis faisant appel à d’autres procédures en laboratoire.

Pour l’heure, il s’agit d’une piste de recherche envisagée. Les travaux actuels portent sur le développement de la souris, l’identité cellulaire et les conditions qui permettent l’apparition de lignées reproductrices.

Le développement de vaisseaux sanguins et de cellules sanguines suggère une autre application possible : l’amélioration des organoïdes, de petites structures de laboratoire qui reproduisent certaines caractéristiques des organes. Ding a souligné que l’absence de vaisseaux sanguins internes limite la taille et la complexité que peuvent atteindre les organoïdes.

Un système où les tissus vasculaires et les tissus des organes se développent ensemble pourrait aider les chercheurs à étudier comment favoriser la croissance de structures plus grandes. L’expérience réunit plusieurs systèmes tissulaires en développement dans un même modèle, offrant une base pour étudier leur coordination.

La poursuite du développement reste le principal défi

Plus les modèles avancent dans leur développement, moins ils sont capables de le poursuivre efficacement, et certaines structures diffèrent encore de celles d’embryons naturels. Les chercheurs n’ont pas encore déterminé dans quelle mesure ces limites découlent de l’environnement de culture, des modèles eux-mêmes ou d’une combinaison des deux.

Ding indique que l’équipe se concentre pour l’instant sur la recherche fondamentale. Son objectif expérimental à terme est d’obtenir la poursuite du développement après transfert dans un utérus, puis la naissance d’une souris en bonne santé. Pour y parvenir, il faudra surmonter les pertes d’efficacité actuelles et permettre une croissance plus complète et mieux coordonnée.

L’extension de méthodes similaires à d’autres mammifères, en particulier aux humains, soulèverait d’autres difficultés scientifiques et nécessiterait un examen éthique plus strict ainsi qu’un débat public. Les applications possibles en matière de reproduction s’accompagnent donc de questions sur la gouvernance de ces recherches.

Cette avancée offre déjà aux chercheurs une vision plus continue du développement précoce de la souris : un seul type de cellule induit produit des tissus de soutien, des structures embryonnaires et plusieurs fonctions émergentes au fil d’une même séquence de développement. La prochaine étape expérimentale consiste à comprendre pourquoi cette séquence devient moins fiable à mesure qu’elle progresse.

Points clés

• Des chercheurs de Tsinghua ont généré des modèles d’embryons de souris uniquement à partir de cellules souches de type totipotent induites chimiquement, sans fécondation.
• Publié le 14 octobre 2026, l’article de Nature décrit des modèles ressemblant à des embryons E8.5 et, à un stade ultérieur, des tissus cardiaques comparables à ceux d’embryons E10.5.
• Les modèles ont produit des tissus embryonnaires et extra-embryonnaires, des cellules sanguines, des vaisseaux en développement et des cellules germinales primordiales.
• Ces travaux s’appuient sur la méthode d’induction chimique de l’équipe, publiée en ligne pour la première fois en juin 2022.
• Une étude distincte publiée dans Cell en août 2025 a utilisé des cellules fondatrices d’embryon induites et une autre recette chimique pour atteindre les premiers stades de formation des organes.
• Aucune souris complète n’a été obtenue. L’efficacité du développement diminue à mesure que les modèles de Tsinghua progressent, et les applications reproductives restent des pistes de recherche.