Le gène ancien CCNB1IP1 associé à l’expansion et au plissement du cerveau des primates

Un gène ancien au rôle changeant dans le développement du cerveau

Une seule lettre d’ADN dans une séquence régulatrice a contribué à accroître l’activité d’un gène ancien, lors d’expériences visant à comprendre comment le cerveau des primates a gagné en volume et en plissements. Des chercheurs dirigés par Shi Lei, de l’Institut de zoologie de Kunming, rattaché à l’Académie chinoise des sciences, ont identifié CCNB1IP1 comme un facteur contribuant à ce processus, établissant un lien entre les changements de régulation génétique et la croissance plus rapide des cellules qui produisent les neurones.

En collaboration avec des chercheurs internationaux, l’équipe a constaté que l’expression de CCNB1IP1 était plus élevée chez les macaques que chez les tupaias et les ouistitis, et qu’elle atteignait son maximum chez l’humain. Les expériences ont ensuite retracé une possible chaîne de causalité : une activité régulatrice plus forte a accru l’expression du gène, qui a accéléré une partie du cycle de division cellulaire, entraînant une multiplication plus rapide des cellules progénitrices neurales. Certaines souris génétiquement modifiées ont développé des plissements dans leur cortex cérébral, normalement lisse.

Publiés dans Nature Genetics, ces résultats élargissent une explication de l’évolution du cerveau qui s’est souvent concentrée sur les gènes apparus récemment dans la lignée humaine. CCNB1IP1 est un gène plus ancien, conservé chez les mammifères. Les travaux suggèrent qu’une modification du moment et de l’intensité de son activité peut aussi contribuer à l’expansion progressive du néocortex des primates.

Cette distinction est importante. Un gène n’a pas besoin d’apparaître pour la première fois pour jouer un rôle plus important dans le développement. Des changements dans l’ADN voisin qui régule son activité peuvent modifier la quantité de protéine qu’une cellule produit, avec des conséquences sur le nombre et le type de cellules formées pendant le développement du cerveau.

Comparer le cerveau en développement de cinq espèces

Les chercheurs ont comparé des données transcriptomiques issues de différentes couches du cortex cérébral embryonnaire chez la souris, les tupaias, les ouistitis, les macaques et les humains. L’analyse transcriptomique mesure l’ARN produit par les gènes actifs, ce qui permet de comparer les profils d’expression génétique entre tissus et espèces.

Les tupaias ont servi de groupe externe : ces proches parentes, qui ne font pas partie des primates, aident les chercheurs à déterminer quelles caractéristiques pourraient être antérieures à l’évolution des primates. CCNB1IP1 était déjà actif dans le cerveau des tupaias, ce qui étaye la conclusion selon laquelle son expression cérébrale n’est pas apparue exclusivement chez l’humain, ni même chez les primates.

La tendance ne correspondait pas à une hausse uniforme entre chaque espèce. Les ouistitis, dont le cortex est en grande partie lisse, présentaient une expression semblable à celle des tupaias. Celle-ci était plus élevée chez les macaques, dont le cortex est plissé, et atteignait son maximum chez l’humain. Les chercheurs ont également observé des corrélations positives entre l’expression du gène, le poids du cerveau et le degré de plissement cortical.

Shi Lei, qui a dirigé l’équipe de l’Institut de zoologie de Kunming, a décrit le lien entre l’activité du gène et la structure du cerveau :

Le niveau d’expression de ce gène ancien est étroitement corrélé au degré de plissement cortical,

Ces comparaisons font ressortir une tendance évolutive, mais une corrélation ne suffit pas à démontrer qu’une activité génétique accrue provoque un cortex plus grand ou davantage plissé. L’étude est donc passée de la comparaison entre espèces à la modification de l’ADN régulateur et à l’étude du gène dans des cellules en développement et chez la souris.

L’importance des cellules à l’origine des neurones

Les chercheurs se sont intéressés à la population de progéniteurs neuraux, des cellules immatures qui se divisent et produisent des neurones. Dans le cortex de la souris, normalement lisse, les neurones proviennent principalement de progéniteurs apicaux situés dans la zone ventriculaire, une région en développement adjacente aux cavités remplies de liquide du cerveau.

Chez les primates, une autre région, appelée zone sous-ventriculaire, est beaucoup plus grande. Elle contient des progéniteurs basaux, des cellules capables d’accroître leur propre population et de produire des neurones supplémentaires. L’augmentation de cette population est l’un des mécanismes par lesquels le cortex en développement peut croître.

L’étude a établi un lien entre une expression accrue de CCNB1IP1, une prolifération plus importante des progéniteurs basaux et une production accrue de neurones. Ces résultats fournissent une explication cellulaire à la corrélation observée entre les espèces : une modification de l’activité du gène pourrait changer le nombre de cellules disponibles pour construire le cortex.

L’expansion et le plissement sont liés, mais ne sont pas des mesures interchangeables. Les plissements permettent de loger une plus grande surface corticale dans le crâne. L’étude a examiné comment une modification moléculaire pourrait contribuer à la croissance du tissu et à son plissement, sans établir que ce gène détermine à lui seul l’une ou l’autre de ces caractéristiques.

CRE1, un interrupteur régulateur

Les chercheurs ont identifié une séquence régulatrice appelée CRE1, qui contribue à accroître l’expression de CCNB1IP1. Il s’agit d’un élément régulateur cis, c’est-à-dire d’un segment d’ADN qui influe sur l’activité d’un gène situé sur la même molécule d’ADN, sans coder lui-même la protéine.

La comparaison d’un segment central de cette séquence a montré une activité régulatrice progressivement plus forte des tupaias aux humains, en passant par les singes et les grands singes. Cette tendance correspondait à l’augmentation générale de l’expression de CCNB1IP1, orientant les chercheurs vers les mécanismes de régulation du gène plutôt que vers sa simple présence.

Une position de la séquence centrale s’est révélée particulièrement instructive. La séquence humaine porte la base d’ADN G, tandis que celle des chimpanzés et des autres primates porte la base A. Remplacer G par A dans la séquence humaine a réduit son activité régulatrice. Effectuer la substitution inverse dans la séquence du chimpanzé a accru cette activité.

Ces expériences réciproques ont montré que la différence d’une seule base affectait la fonction de la séquence. Des prédictions et des expériences de validation ont indiqué que cette modification changeait la liaison de deux facteurs de transcription, des protéines qui se fixent à l’ADN et contribuent à réguler l’activité des gènes.

La suppression de la séquence régulatrice entière par édition génétique a également réduit l’expression de CCNB1IP1. Ensemble, les expériences de substitution et de suppression étayent le rôle de CRE1 dans la régulation du niveau d’expression du gène. Elles ne démontrent pas qu’une seule modification de l’ADN humain explique toutes les différences de régulation apparues au cours de l’évolution des primates.

Comment CCNB1IP1 accélère le cycle cellulaire

CCNB1IP1 code une ubiquitine ligase, une enzyme qui fixe des marqueurs d’ubiquitine sur des protéines cibles. Ces marqueurs peuvent orienter une protéine vers sa destruction par le système d’élimination de la cellule. Ici, les chercheurs ont constaté que CCNB1IP1 favorisait la dégradation d’un facteur de transcription impliqué dans la régulation du cycle cellulaire.

Il en résultait un raccourcissement de la phase G1 chez les progéniteurs neuraux. G1 est la période durant laquelle une cellule grandit et se prépare avant de copier son ADN. La raccourcir peut permettre aux cellules progénitrices de parcourir plus rapidement le cycle de division.

La prépublication des auteurs sur l’étude de CCNB1IP1, mise en ligne le 9 décembre 2024, décrit précisément une augmentation du nombre de progéniteurs neuraux résultant du raccourcissement de G1. Son résumé relie ce mécanisme à l’augmentation évolutive de l’expression du gène ainsi qu’à des caractéristiques d’apprentissage et de mémoire observées dans le modèle murin.

La séquence proposée est donc plus précise qu’une simple corrélation entre un gène et la taille du cerveau. Une activité accrue de CCNB1IP1 favorise la dégradation d’un régulateur du cycle cellulaire, raccourcit une étape préparatoire de la division et accroît la prolifération des progéniteurs. Ces derniers peuvent alors produire davantage de neurones, ce qui constitue un mécanisme potentiel d’expansion corticale.

Des plissements corticaux chez certaines souris modifiées

Pour déterminer si ce gène pouvait modifier le développement du cerveau chez un animal, l’équipe a créé des souris exprimant la version humaine de CCNB1IP1 dans les cellules progénitrices neurales, au moyen d’une stratégie d’insertion conditionnelle. Celle-ci consiste à introduire un gène dans le génome tout en contrôlant les cellules dans lesquelles il devient actif.

Certaines de ces souris ont développé des plissements corticaux, alors que le cortex de la souris est normalement lisse. Les chercheurs ont aussi observé une augmentation de l’indice local de gyrification, une mesure du plissement, ainsi qu’un plus grand nombre de neurones dans les couches supérieures du cortex.

Il est important de distinguer certaines souris de toutes les souris. Les résultats montrent que l’intervention peut provoquer des plissements dans les conditions expérimentales, mais pas que toutes les souris modifiées ont développé la même anatomie, ni que leur cerveau est devenu équivalent à celui d’un primate.

L’augmentation du nombre de neurones dans les couches supérieures apporte également des informations au-delà des plissements visibles. Elle relie le résultat anatomique à une modification de la production de neurones, en accord avec les expériences précédentes sur la prolifération des progéniteurs. Ensemble, ces résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle CCNB1IP1 peut influer sur le développement cortical, plutôt que simplement signaler des différences entre espèces.

Les résultats sur l’apprentissage et la mémoire doivent être interprétés avec prudence

Les souris modifiées auraient obtenu de meilleurs résultats aux tests d’apprentissage et de mémoire. La prépublication emploie une formulation plus prudente : le modèle aurait présenté des caractéristiques associées à de meilleures capacités d’apprentissage et de mémoire. Le compte rendu général des expériences décrit des différences dans certaines tâches cognitives et souligne la nécessité d’approfondir les recherches.

Ces descriptions suggèrent un effet comportemental, mais ne le présentent pas avec la même force. En l’absence de scores numériques, de tailles d’échantillon ou d’une description détaillée de chaque tâche ici, il est impossible d’évaluer l’ampleur et l’étendue de l’amélioration signalée. De meilleurs résultats à certains tests chez la souris ne prouvent pas que les animaux ont acquis des capacités cognitives humaines.

Le plissement cortical ne détermine pas à lui seul l’intelligence. L’étude relie la régulation génétique, la prolifération cellulaire, l’anatomie et le comportement, mais elle ne permet pas d’isoler le changement développemental à l’origine des différences comportementales. Des travaux supplémentaires sur les connexions neuronales et le fonctionnement des circuits modifiés seraient nécessaires pour le déterminer.

Une explication en évolution, avec un calendrier de publication

Ces travaux ajoutent un gène ancien aux mécanismes envisagés pour expliquer l’évolution du cortex des primates. Ils ne remettent pas en cause les résultats portant sur les gènes propres à l’humain. Ils étayent plutôt une explication selon laquelle les gènes apparus récemment et les changements dans la régulation de gènes plus anciens peuvent tous deux contribuer à cette évolution.

Cette distinction est cohérente avec les résultats comparatifs. L’expansion corticale s’est produite dans différentes lignées de primates, et pas seulement après l’apparition de la lignée humaine. Un système régulateur dont l’activité diffère entre tupaias, singes, grands singes et humains permet d’étudier cette tendance plus générale.

La chronologie des publications distingue également le manuscrit initial de sa publication ultérieure dans une revue :

• 9 décembre 2024 : La prépublication a été mise en ligne avec le DOI 10.1101/2024.12.08.627376. Elle n’avait pas encore été évaluée par les pairs.
• Publication ultérieure : La page de la prépublication indique qu’une version évaluée par les pairs a ensuite été publiée dans Nature Genetics.

Le statut de la prépublication au moment de sa mise en ligne ne doit pas être confondu avec celui de l’article publié ultérieurement dans la revue. Sa principale conclusion est que des changements dans l’expression de CCNB1IP1 pourraient avoir contribué à l’évolution progressive du cerveau des primates, une conclusion plus circonscrite que l’identification d’une cause unique de l’intelligence humaine.

Ce qu’il reste à établir

Plusieurs questions restent sans réponse. Le rôle causal des facteurs de transcription associés à CRE1 doit être examiné plus avant au cours du développement cortical des primates. Les effets de CCNB1IP1 sur les connexions neuronales et certaines fonctions cognitives doivent également être étudiés de plus près.

Ces résultats pourraient fournir des pistes de recherche sur les troubles du développement neural, car ils mettent en évidence un mécanisme qui influe sur la division des cellules progénitrices et la production de neurones. Il s’agit d’une piste de recherche, et non de la preuve d’un traitement, d’un test diagnostique ou d’un rôle démontré dans un trouble particulier.

Aucune date pour une prochaine expérience ni aucun calendrier clinique n’ont été annoncés dans ces comptes rendus. L’apport immédiat de l’étude est une chaîne d’éléments reliant l’ADN régulateur, l’expression génétique, la division cellulaire et l’anatomie corticale. L’importance de ce mécanisme dans les différences entre certaines espèces de primates reste à établir.

Points clés

• Des chercheurs dirigés par Shi Lei ont établi un lien entre le gène ancien CCNB1IP1 et l’expansion et le plissement du cortex des primates.
• L’expression était similaire chez les tupaias et les ouistitis, plus élevée chez les macaques et maximale chez l’humain.
• La séquence régulatrice CRE1 contrôle l’expression du gène, et une différence A-G a modifié son activité lors des expériences.
• CCNB1IP1 a raccourci la phase G1 des progéniteurs neuraux et accru leur prolifération.
• Certaines souris modifiées ont développé des plissements corticaux et produit davantage de neurones dans les couches supérieures.
• Des effets sur l’apprentissage et la mémoire ont été signalés, mais le plissement ne détermine pas à lui seul l’intelligence.
• Une prépublication mise en ligne en décembre 2024 a précédé la publication dans Nature Genetics.