Une étude sur le cancer colorectal montre comment l’absorption du zinc aide les tumeurs à échapper aux défenses immunitaires

Une voie de transport du zinc liée à l’échappement immunitaire

Une étude portant sur les données moléculaires de 258 personnes atteintes d’un cancer colorectal a mis au jour une chaîne d’événements reliant l’absorption du zinc par les cellules cancéreuses à un signal qui empêche les macrophages de les engloutir. Dans des expériences en laboratoire, le blocage de ce signal par un anticorps a restauré l’activité des macrophages, ce qui désigne une cible thérapeutique potentielle, et non un traitement éprouvé.

Les travaux, publiés dans Science Advances le 7 octobre 2026, ont été dirigés par le professeur Seong-eun Kim, de l’université de Corée, et le professeur Kwon-il Kim, de l’université Kyung Hee, avec la participation de chercheurs de la faculté de médecine de Harvard. Ils établissent un lien entre les protéines de transport du zinc appelées SLC39, CDX2, un régulateur de l’activité des gènes, puis CD24, une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses.

L’étude publiée dans Science Advances va au-delà de l’identification d’une association moléculaire. Elle combine des analyses de tissus de patients, des données issues de cellules individuelles, une cartographie spatiale et des expériences ayant modifié l’activité de gènes spécifiques. Ensemble, ces approches suggèrent comment un programme de transport des nutriments peut contribuer à créer un environnement tumoral où les défenses immunitaires sont moins actives.

Les chercheurs ont également mis au point une signature combinant sept gènes pour prédire les réponses à l’immunothérapie. Une mesure de performance rapportée de 0,728 suggère une capacité utile à distinguer les groupes, mais ne signifie pas que le test prédit correctement l’issue du traitement chez 72,8 % des patients. Ni la stratégie thérapeutique proposée ni la signature prédictive ne sont prêtes à être considérées comme des outils cliniques validés.

Ce que révèle l’analyse des 258 patients

L’analyse initiale a porté sur 258 échantillons d’adénocarcinome du côlon provenant de l’Atlas du génome du cancer. Les chercheurs ont intégré des informations sur plus de 300 gènes codant des transporteurs de la famille des transporteurs de solutés et 500 gènes moteurs du cancer. Les données couvraient l’activité des gènes, les mutations, les variations du nombre de copies de gènes et la méthylation de l’ADN, une modification chimique susceptible d’influer sur l’activité des gènes.

Cette approche combinée a permis d’identifier trois groupes moléculaires organisés autour de programmes de transporteurs. L’un d’eux présentait une expression particulièrement élevée de la famille SLC39, notamment de SLC39A2, SLC39A4, SLC39A5 et SLC39A10. Son profil moléculaire indiquait une augmentation du transport du zinc et une moindre présence de cellules immunitaires importantes.

Ce groupe correspondait en grande partie au sous-type moléculaire consensuel 2, ou CMS2, une catégorie reconnue de cancer colorectal associée à la signalisation WNT et à un profil de désert immunitaire. Un désert immunitaire désigne un environnement tumoral où les cellules immunitaires infiltrantes sont relativement peu nombreuses, et non une absence totale d’activité immunitaire.

Une distinction importante s’est dégagée : l’association avec l’immunosuppression restait statistiquement significative après prise en compte de la stabilité des microsatellites. Les microsatellites sont de courtes séquences d’ADN répétées, et leur stabilité constitue l’un des critères de classification des cancers. Ce résultat suggère que le profil de transport du zinc ne reflétait pas simplement cette classification existante.

Comment l’absorption du zinc devient un signal d’arrêt

Les protéines SLC39 font entrer le zinc dans le cytoplasme de la cellule. Le zinc est un micronutriment essentiel qui intervient dans de nombreux processus cellulaires normaux, mais l’étude s’est intéressée aux conséquences d’une augmentation, dans les cellules cancéreuses, des mécanismes de transport qui contrôlent son entrée. Le mécanisme concerne la gestion du zinc dans les tumeurs ; il ne démontre pas d’effet lié à la consommation d’aliments riches en zinc.

La séquence proposée commence par une hausse de l’activité de SLC39 et une augmentation du zinc intracellulaire. Ce phénomène est associé à une activité accrue de CDX2, un facteur de transcription qui contribue à réguler les gènes utilisés par une cellule. CDX2 agit ensuite par l’intermédiaire d’une région régulatrice de l’ADN appelée amplificateur, ce qui augmente la production de CD24.

Un amplificateur peut influer sur un gène même s’il se trouve à une certaine distance de celui-ci dans la séquence d’ADN. Ici, les analyses de l’organisation et de l’accessibilité de l’ADN ont étayé l’existence d’un lien entre CDX2 et un amplificateur qui contrôle CD24. Les données de 25 patients ont associé une plus grande accessibilité de cet amplificateur aux signaux de transport du zinc, à l’activité de CDX2 et à l’expression de CD24.

La dernière étape implique une interaction entre CD24 et SIGLEC10, présent sur les cellules immunitaires. Cette interaction peut inhiber la phagocytose, le processus par lequel les macrophages engloutissent des cellules ou d’autres éléments. Qualifier CD24 de leurre rend compte de son effet, mais le mécanisme sous-jacent est un signal moléculaire inhibiteur : les macrophages ne prennent pas littéralement chaque cellule cancéreuse pour une cellule saine.

Résultats issus de cellules individuelles et de l’environnement tumoral

Les mesures réalisées sur des tissus entiers mêlent cellules cancéreuses, cellules immunitaires et autres composants tissulaires. Pour déterminer où la voie proposée était à l’œuvre, les chercheurs ont examiné l’activité des gènes dans 174,547 cellules individuelles provenant de 26 patients atteints d’un cancer colorectal.

Le lien entre le transport du zinc par SLC39, l’activité de CDX2 et l’expression de CD24 était le plus marqué dans les cellules épithéliales malignes, c’est-à-dire les cellules cancéreuses issues de la muqueuse intestinale. Les relations étaient minimes ou plus faibles dans les autres populations cellulaires. Une analyse supplémentaire regroupant les cellules similaires a permis de prendre en compte le caractère parcellaire que peuvent avoir les mesures réalisées cellule par cellule.

Le profilage spatial a apporté un éclairage supplémentaire. Les cellules cancéreuses présentant CD24 côtoyaient des cellules immunitaires exprimant SIGLEC10, notamment des macrophages dérivés de monocytes, des macrophages résidents et des cellules dendritiques. L’étude a associé ces voisinages à des programmes qui inhibent l’ingestion et modifient l’adhésion cellulaire.

Le mécanisme proposé ne se limite donc pas à un changement au sein d’une cellule cancéreuse isolée. Il relie les mécanismes de transport des nutriments d’une tumeur aux signaux échangés avec les cellules immunitaires voisines. Toutefois, la proximité physique et la corrélation de l’activité des gènes ne suffisent pas, à elles seules, à prouver chaque étape ; c’est pourquoi les expériences ayant modifié la voie sont essentielles aux résultats.

Ce que les expériences en laboratoire ont établi

Les chercheurs ont augmenté l’expression de SLC39A4 ou de SLC39A5 dans une lignée de cellules cancéreuses colorectales appelée LS174T. Les deux interventions ont accru le zinc intracellulaire, mesuré à l’aide d’une sonde fluorescente. Elles ont également augmenté CD24 au niveau des gènes et des protéines, y compris la quantité présente sur la membrane cellulaire.

CDX2 est devenue plus active et plus concentrée dans le noyau, où elle régule les gènes, alors que son taux total de protéines n’a pas changé. Cette distinction est importante : le mécanisme impliquait des changements d’activité et de localisation d’un régulateur, et non une simple augmentation de sa quantité.

L’équipe a également testé la voie dans des cellules NCIH508, un modèle présentant un profil proche du CMS2 et une expression relativement élevée de SLC39A5, CDX2 et CD24. La réduction de l’expression de SLC39A5 ou la suppression de CDX2 a diminué l’expression de CD24, ce qui étaye l’ordre proposé des étapes de la voie.

Lors des expériences évaluant la fonction immunitaire, une augmentation de l’expression de SLC39 a réduit l’ingestion des cellules cancéreuses par les macrophages. Le blocage de CD24 a rétabli ce processus. L’équipe de recherche, décrivant ce résultat fonctionnel dans le résumé de l’article, a écrit :

La surexpression de SLC39 a augmenté les taux de zinc intracellulaire et de CD24 et réduit l’ingestion médiée par les macrophages, tandis que le blocage de CD24 a rétabli la phagocytose.

Ce résultat apporte des preuves expérimentales du rôle de CD24 dans l’échappement immunitaire observé. Il ne démontre pas qu’un anticorps ciblant CD24 réduira la taille des tumeurs ou améliorera la survie des patients.

Pourquoi cette voie n’explique pas toutes les tumeurs

Les expériences ont également mis en évidence une limite importante. L’augmentation de SLC39A5 dans une autre lignée de cellules cancéreuses colorectales, HCT116, a entraîné une hausse bien plus faible de CD24 que dans les cellules LS174T, malgré des augmentations comparables de l’expression du transporteur.

Les chercheurs ont avancé qu’une expression initiale plus faible de CDX2 dans les cellules HCT116 pourrait contribuer à expliquer cette différence. Ils en ont conclu que la voie dépend du contexte cellulaire et ne fonctionne pas de la même manière dans tous les cancers colorectaux.

L’étude a également distingué CD24 de CD47, une autre protéine associée à des signaux inhibiteurs adressés aux macrophages. L’augmentation de SLC39A4 ou de SLC39A5 a induit CD24, mais pas la transcription de CD47 dans les cellules cancéreuses colorectales testées. Le mécanisme lié au zinc semble donc faire intervenir un programme spécifique d’échappement immunitaire, plutôt qu’une hausse conjointe de tous les signaux inhibiteurs de surface.

Des analyses informatiques des états cellulaires ont associé cette voie à un état des cellules cancéreuses proche du CMS2, à une survie plus faible et à une résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces analyses évaluent les relations et les transitions possibles à partir de données moléculaires. Elles ne doivent pas être interprétées comme des observations directes de l’évolution de la tumeur d’un patient donné au fil du temps.

Ce que le prédicteur à sept gènes peut nous apprendre

Les travaux pourraient aussi aider à repérer les patients dont le cancer risque de résister à l’immunothérapie. L’article décrit une signature à sept gènes testée dans cinq cohortes de patients atteints d’un cancer colorectal. Les données cliniques de 166 patients ont également été présentées dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Les cinq cohortes et les 166 patients correspondent à différents aspects de l’évaluation. Il ne faut pas les additionner ni supposer que les cinq cohortes comptaient chacune 166 personnes. Les informations rapportées ne permettent pas de l’affirmer.

La valeur de l’aire sous la courbe ROC, ou AUC, rapportée pour la signature était de 0.728. L’AUC mesure la capacité d’un système de score à distinguer deux groupes de résultats, quels que soient les seuils de décision possibles. Une valeur de 0.5 indique une absence de pouvoir discriminant utile, tandis que 1.0 correspond à une séparation parfaite.

Au regard de ces valeurs de référence, 0.728 indique une capacité prédictive, mais pas une certitude. Ce n’est pas un pourcentage de prédictions exactes et cela ne renseigne pas un patient sur sa probabilité personnelle de répondre au traitement. L’utilité clinique dépend également du seuil retenu, du nombre de prédictions erronées et de la reproductibilité des résultats dans la population où le test serait utilisé.

L’association avec la résistance fournit une explication biologique à l’utilité potentielle de la signature : elle suit une voie liée à l’immunosuppression. Toutefois, pour établir qu’un test améliore les décisions thérapeutiques, il ne suffit pas de montrer que son score est associé aux résultats de traitements passés.

Ce qu’il reste à tester avant une utilisation thérapeutique

Les expériences avec des anticorps désignent CD24 comme une cible potentielle, mais les travaux reposent encore sur des expériences cellulaires et des analyses de données de patients. Des études chez l’animal et des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer si le ciblage de cette voie est sûr et efficace chez un organisme vivant, puis chez des patients.

Deux questions précises restent à étudier : la toxicité d’un traitement ciblant CD24 et son efficacité éventuelle en association avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires existants. Ces médicaments lèvent certains freins aux réponses immunitaires, mais associer plusieurs traitements n’améliore pas automatiquement les résultats.

Le professeur Seong-eun Kim a décrit le blocage de cette voie comme un moyen potentiel de rétablir l’activité des cellules immunitaires contre le cancer et d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. Il s’agit de la piste thérapeutique envisagée, et non d’un résultat démontré chez des patients. Les travaux prévus comprennent une évaluation dans des modèles animaux et l’étude du développement d’anticorps ciblant CD24.

Ces résultats ne justifient pas non plus que les patients réduisent leur consommation de zinc ou arrêtent les compléments qui leur ont été prescrits. Modifier les protéines de transport d’une tumeur n’équivaut pas à modifier les apports nutritionnels, et le zinc joue des rôles essentiels dans le fonctionnement normal de l’organisme. L’étude n’a pas évalué de changements alimentaires comme traitement contre le cancer.

Publication, financement et prochaines étapes

L’article a été publié dans Science Advances, volume 12, numéro 41, sous le DOI 10.1126/sciadv.aeh2362. Les travaux ont bénéficié du soutien de la Fondation nationale de recherche de Corée et de la fondation Hyundai Motor Chung Mong-Koo.

La publication et l’annonce des résultats se sont déroulées dans l’ordre suivant :

• 7 octobre 2026 : l’étude a été publiée dans Science Advances.
• 8 octobre 2026 : l’université de Corée a annoncé les résultats et leurs possibles applications thérapeutiques.

Aucune date de lancement d’un essai clinique, échéance de recrutement de patients ou date prévisionnelle de publication des résultats des études animales n’a été annoncée à ce sujet. La prochaine étape scientifique consiste à déterminer si l’interruption de cette voie peut produire un effet thérapeutique utile sans toxicité inacceptable.

La principale contribution de l’étude réside dans le lien qu’elle établit entre plusieurs niveaux de preuve : l’activité des transporteurs, la régulation des gènes, les signaux échangés entre cellules voisines et la fonction des macrophages. Ses limites sont tout aussi précises. La voie varie selon les modèles de cancer, la signature prédictive est imparfaite et la restauration de l’ingestion en laboratoire ne démontre pas encore un bénéfice pour les patients.

Points clés

• L’analyse de 258 échantillons de cancer colorectal a mis au jour un profil de transport du zinc associé à une baisse de l’activité immunitaire.
• La voie proposée relie l’absorption du zinc par SLC39 à l’activité de CDX2, à l’augmentation de CD24 et à une signalisation inhibitrice par SIGLEC10.
• Le blocage de CD24 a rétabli l’ingestion des cellules cancéreuses par les macrophages lors d’expériences en laboratoire.
• L’analyse cellule par cellule a porté sur 174,547 cellules provenant de 26 patients et a localisé les liens les plus forts de cette voie dans les cellules cancéreuses.
• Un prédicteur à sept gènes a été évalué dans cinq cohortes, avec une AUC rapportée de 0.728.
• Le mécanisme ne fonctionnait pas de la même manière dans tous les modèles de cellules cancéreuses.
• Des études chez l’animal et des essais cliniques restent nécessaires pour évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement.